目前癌症的免疫疗法相关的研究及应用发展迅速，相对于传统的化疗或者靶向药物治疗，免疫疗法有一个本质的特点—其针对的是免疫细胞，而不是癌症细胞。它的目标是激活人体自身的免疫系统来治疗癌症。所谓打铁还需自身硬，免疫系统的强大可以抑制癌细胞的增殖，减少其进化出抗药性的几率并降低癌症的复发率。

免疫疗法主要分为三种治疗方式：免疫检查点抑制剂疗法、过继性T细胞免疫治疗（CAR-T）和肿瘤疫苗。

免疫检查点抑制剂疗法

免疫检查点是存在于人体免疫细胞T细胞中的一类蛋白（例如PD-1），当T细胞遇到PD-L1时，T细胞的活力会受到抑制，从而避免误伤人体内的正常细胞。癌症细胞是由正常细胞突变发展而来，部分癌症细胞保留着可以抑制T细胞的PD-L1等分子，抑制剂可以在癌细胞与T细胞“握手”施展迷惑术之前，把PD-1抑制住，从而增强T细胞的攻击性，抑制肿瘤。同理利用PD-L1的抑制剂， 可把肿瘤细胞的伪装去掉，让T细胞更易识别并攻击这类细胞。

过继性T细胞免疫治疗CAR-T

利用基因组测序检测突变，从突变预测出新生突变抗原（携带有突变的一些蛋白质），将有突变的序列进行合成，在体外模拟训练患者T细胞，让T细胞对新生抗原产生敏感性，再将训练后的T细胞注入患者体内，这群细胞在体内遇到新生抗原时便会被激活，从而达到治疗肿瘤的作用。

肿瘤疫苗

和细胞免疫治疗类似，通过正常组织DNA和肿瘤组织DNA测序检测出突变，根据突变预测新生抗原，把其制成疫苗注回体内从而诱导T细胞产生特异性反应去攻击肿瘤细胞。

在这三种疗法里，免疫检查点抑制剂疗法相对成熟易实现，CAR-T及肿瘤疫苗疗法发展的也越来越快。免疫疗法的成功给癌症治疗带来了新的希望，不过这类疗法目前只能在部分患者中奏效。近年发表的多篇高分科研论文都建议用基因检测鉴定出能够获益于免疫疗法的患者，从而达到更好的治疗效果。绘真医学检验针对免疫检查点抑制剂疗法设计了Immuno-Truth检测系列，包含以下项目：

其中PD-L1（程序性死亡受体-配体1）、TMB(肿瘤突变负荷)、MSI（微卫星不稳定）、MMR（错配修复）是NCCN推荐进行检测的免疫治疗标志物；EBV(EB病毒)、HPV(人乳头瘤病毒)、HLA（人类白细胞抗原）是最近研究发现的免疫治疗标志药物。

程序性死亡蛋白配体PD-L1检测

研究表明肿瘤组织中PD-L1的表达水平可以作为疗效预测标志物，PD-L1高表达的患者才能从免疫检查点抑制剂治疗中获益。临床发现，PD-L1强阳性（得分比例PS>50%）的患者肿瘤缓解率为45.2%， 而在弱阳性（PS在1%~49%）和阴性（PS<1%）的患者中，缓解率分别仅为16.5%和10.7%。

绘真医学检验采用免疫组化方法评估肿瘤组织样本中PD-L1的表达，并根据PD-L1的染色情况（得分比例，PS）来反映其在肿瘤细胞表达的比例。

肿瘤突变负荷TMB检测

肿瘤突变负荷（TMB）是每百万碱基中被检测出的体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数，是反映肿瘤细胞携带的突变总数的一种定量标志物。临床发现TMB越高，最后能被T细胞识别的新抗原产生也越多，免疫系统也更可以识别肿瘤，并激发抗癌T细胞数量的增加和抗肿瘤能力，所以TMB高的这部分患者可以从免疫检查点抑制剂的治疗中获益。相反，TMB低的患者因为新抗原很少甚至没有，就难以从该疗法中获益。

微卫星不稳定性MSI检测

微卫星（Microsatellite）是遍布于人类基因组中的短串联重复序列，有单核苷酸、双核苷酸或高位核苷酸的重复，重复次数10-50次。与正常细胞相比，肿瘤细胞内的微卫星由于重复单位的插入或缺失而导致微卫星长度的改变，就称为微卫星不稳定性（MSI）。MSI是由错配修复（MMR）基因发生缺陷引起的，与肿瘤的发生密切相关。根据程度高低MSI可以分为高微卫星不稳定性（MSI-H）、低微卫星不稳定性（MSI-L）和微卫星稳定（MSS）三类，其中MSI-H患者可以从免疫检查点抑制剂疗法中获益。

绘真医学检验采用荧光PCR扩增（QF-PCR）结合毛细管电泳检测的方法，对6个单核苷酸重复位点和3个对照位点进行快速检测。

错配修复（MMR）蛋白及基因检测

MMR基因是DNA错配修复基因，它的表达缺失可引起DNA修复过程中错配的累积，导致微卫星不稳定（MSI）的发生。研究表明存在MMR蛋白缺陷的癌症患者可从免疫检查点抑制剂疗法中获益。

绘真医学检验通过免疫组化检测癌组织中的四种主要的MMR蛋白（MLH1、PMS2、MSH2及MSH6）的表达，若结果显示任一蛋白完全缺失，则判读为dMMR, 即MMR表达缺失；若结果显示无蛋白缺失，则判读为pMMR，即MMR正常表达。临床招募实验结果证明dMMR的患者对免疫疗法的有效率更高。

        还有一种状态是MMR基因发生错义突变产生了没有功能的蛋白，导致微卫星不稳定。此时患者能从免疫检查点抑制剂疗法中获益，但此时蛋白免疫组化染色无异常，所以要结合基因检测来确定MMR突变的情况。

EB病毒EBV检测

该项检测针对胃癌患者。EBV是自然界广泛存在的疱疹病毒科DNA致瘤病毒。大量数据表明EBV感染与胃癌的发生和发展关系密切。EBV感染后可造成宿主细胞的表观遗传变化，如DNA甲基化等，导致抑癌基因沉默和细胞癌变。TCGA（肿瘤基因组图谱计划）将胃癌分为四种分子亚型：

临床数据表明，EBV相关型胃癌患者在免疫检测点抑制剂疗法中常常获得更好的预后和更长的生存时间。

人乳头瘤病毒HPV检测

本项检测针对肛门-生殖器道(宫颈、阴道、外阴、阴茎和肛门)癌症以及头颈部癌症患者。HPV是球形DNA病毒，能引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖。HPV按其致病性可分为低危型和高危型，后者感染可诱发鳞状细胞癌，中国最常见的5中高危HPV型分别是16、18、58、52和33。研究显示，HPV阳性癌症患者更容易从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益。

人类白细胞抗原HLA检测

HLA是编码人类的主要组织相容性复合体（MHC）的基因，其位于6号染色体的短臂上（6p21.31），包括一系列紧密连锁的基因座，与人类的免疫系统功能密切相关。其中部分基因编码细胞表面抗原，成为每个人的细胞不可混淆的特征，是免疫系统区分自身和异体物质的基础。HLA基因高度多态化，存在许多不同的等位基因， 从而精细调控免疫系统。

肿瘤细胞表面HLA 分子的改变或下调，可有效地逃避机体 T 淋巴细胞的杀伤。HLA的杂合性丢失（LOH）导致新生抗原识别介导的免疫监视功能消弱，所以携带突变的肿瘤克隆更易于免疫逃逸。临床数据显示，在肿瘤内基因突变携带量没有差异的人群中，HLA更多样的患者，从免疫检查点抑制剂治疗中获益更多。

Immuno-Truth检测系列包含了目前公认的与免疫检查点抑制剂治疗相关的各项参数，旨在为肿瘤患者的免疫治疗提供更多参考。对于CAR-T疗法及肿瘤疫苗疗法，绘真医学检验可以通过全基因组测序检测多种突变，为后续计算变异肽段及预测变异肽段与MHC I和MHC II的亲和力从而筛选出高质量的肿瘤新生抗原序列提供基因依据。

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