约有15％的男性转移性去势抵抗性前列腺癌患者，其胚系遗传变异已明确，这些患者可能很快会从新的治疗方法中受益。在此次Urology Times的采访中，托马斯·杰斐逊大学泌尿外科教授，费城Sidney Kimmel癌症中心临床事务高级主任Leonard G. Gomella博士谈及了基因检测在前列腺癌中日渐重要的作用、目前的检测障碍以及在何时如何进行检测。

Q:目前，有多少前列腺癌患者具有可识别的基因遗传变异？

A:大多数前列腺癌是散发性肿瘤，但事实上有约30％的前列腺癌可以被确定为遗传性或家族性的。前列腺癌从遗传学角度讲与突变基因相关，这些突变的基因也增加了黑色素瘤，胰腺癌，乳腺癌和卵巢癌的发病风险，在个人和家族中都是如此。

当您深入了解前列腺癌的特定临床情况时，大约15％的转移性去势抵抗性前列腺癌患者具有明确的胚系遗传变异。在局限性前列腺癌中，约5％的患者具有可识别的遗传基因变异。这个数字在局限性疾病中看似不大，但这使患者可能会增加患前列腺癌的风险，这类患者群体目前正受到越来越多的研究关注。

基于基因测试，正在开发针对晚期前列腺癌的新疗法。举个例子，PARP抑制剂阻止肿瘤细胞DNA损伤修复，从而促进肿瘤细胞凋亡。PARP抑制剂被批准用于治疗具有特定胚系突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者时，将需要伴随诊断检测。

Q:过去一两年中，前列腺癌基因组学和胚系检测主要的发展动态有哪些？

A:我们看到，有越来越多的晚期和侵袭性前列腺癌患者接受胚系基因检测，以检测遗传性前列腺癌的风险，不只是个人，家庭成员也是如此。对其他家庭成员进行遗传性癌症风险检测称为“级联检测”。更多的医疗组织提倡对BRCA1，BRCA2相关变异的男性进行前列腺癌的积极筛查。

我们在欧洲（尤其是在英国）进行了大量人口研究的同事正在促进这一目标。他们表明，如果一个人的DNA修复通路存在某一基因变异（BRCA1和BRCA2是重点，也有其他变异），他应该更重视前列腺癌筛查。

一个没有被诊断出前列腺癌的人如何鉴定有这些突变基因？很大可能是他的亲戚患有侵袭性前列腺癌并接受了基因检测，或者他的女性一级亲属（母亲或妹妹）患有遗传性乳腺癌或卵巢癌，根据家族谱系应该推荐他进行胚系遗传检测。

Q:第二届国际前列腺癌共识大会于2019年10月在费城举行。会议着重介绍了家族性前列腺癌基因检测的实施。主要发展动态有哪些？

A:这个第二届国际前列腺癌共识大会的重点是基因变异的男性前列腺癌患者的实际检测情况。

应该如何评估男性前列腺癌患者接受基因检测的必要性？理想情况是，识别出患者具有潜在的遗传突变，这种突变易诊断为前列腺癌；或者患者患有晚期或侵袭性癌症应进行基因检测。可以推荐前列腺癌基因panel，或者可以将患者转交给遗传咨询师。

事实上，并非所有男性前列腺癌患者都需要接受基因检测。遗传咨询师会检查个体肿瘤特征，家族谱系以及家族中可能存在的其他癌症，并提出合理的检测方法，将建议个人或家庭成员进行基因检测。

目前美国具有前列腺癌专业知识的遗传咨询师有限，我们应如何接受基因检测？我们在全国范围内缺乏遗传咨询师，许多基因检测实验室可通过电话提供基本的初始遗传咨询，从而帮助解决了这一局限。

Q:目前最佳实践的检测是什么？

A:目前，最佳实践是针对晚期转移性去势抵抗性前列腺癌，转移性前列腺癌和新诊断出的具有不良病例特征的前列腺癌进行的基因检测。国家综合癌症网络（NCCN）等组织支持对这批高危男性患者进行基因检测。如前所述，PARP抑制剂是重要推动力，有效并获得FDA批准用于卵巢癌和乳腺癌。我们现在正在寻求PARP抑制剂被批准用于转移性去势抵抗性前列腺癌治疗，计划于2020年上半年被批准。

▲2020年1月20日，阿斯利康宣布FDA已受理奥拉帕利新适应症申请，并授予优先审评资格，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)，这些患者携带同源重组DNA损伤修复缺陷（HRRm），并且之期接受过恩杂鲁胺、阿比特龙等新一代内分泌疗法后疾病发生进展。

当患者BRCA1 / BRCA2及其他DNA修复途径基因突变时，PARP抑制剂最有效。PARP抑制剂的批准将包括药物基因组学测试，以确定药物资格。从最佳实践的角度来看，对晚期去势抵抗性前列腺癌男性患者进行基因检测是一种好方法，因为它将为难治性前列腺癌男性患者提供更多选择，包括参与临床试验。

▲在国家综合癌症网络（NCCN）于2020年3月16号发布的2020-v1版前列腺癌诊疗指南中，主要更新了PARP抑制剂在晚期前列腺癌治疗中的应用，针对携带同源重组修复通路基因（Homologous Recombination DNA Repair genes， HRR）变异（HRRm）的转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者，二线治疗推荐使用奥拉帕利靶向治疗。

Q:共识大会是否补充了前列腺癌指南中的内容？

A:我们确定了一系列基因以用于指导前列腺癌的精确治疗，例如BRCA1，BRCA2，MSH2 / MSH6，ATM和其他错配修复（MMR）基因。在非转移性PCA中，提出了包含个人，病理和家族史判断标准的共识检测建议。主动监测组的优先检测基因主要集中在BRCA2和ATM上。我们的2019年共识文件目前正在《临床肿瘤学杂志》上发表，希望有助于解决前列腺癌指南中的问题。这两年，NCCN指南快速响应新发展动态并更新了他们的建议。

Q:共识大会还讨论了哪些问题？

A:关于与患者共享基因检测信息以及为患者提供咨询的最佳方法，进行了大量讨论。联邦2008年《遗传信息非歧视法》（GINA）保护基因检测的个人免受健康保险和就业歧视的影响。订购基因检测时应注意，这些法律可能不适用于有长期医疗保健，残疾保险和相关问题的患者。

小组讨论的重点是，在美国缺少遗传咨询师，因此我们需要研究基因检测的替代方法，直到我们有足够的遗传咨询师为止。

Q:执业泌尿科医生如何接受有关前列腺癌基因检测的教育？

A:我建议参考最新的NCCN指南。我们意识到科学信息的发展速度非常快,Sidney Kimmel癌症中心泌尿科在2017年就遗传性前列腺癌发病风险的基因检测首次开展了国际共识，但在普通泌尿科实践中并未起作用。我认为我们需要改进对住院医师的培训，尤其是在这一领域。

经过肿瘤内科学培训的医疗服务人员往往在这一领域拥有更多的背景知识，在基因检测领域，乳腺癌和卵巢癌远远领先于前列腺癌，由于在乳腺癌基因测试领域的良好基础，大多数正在接受肿瘤内科学培训的研究人员都有一些正式的基因咨询和检测经验。

我们很期待泌尿科医生加快参与包括基因检测在内的培训项目。泌尿外科肿瘤学会和美国泌尿学会与住院医生，研究员，高级执业医师和执业泌尿科医师合作开展了晚期前列腺癌教育计划。我们已经纳入了有关基因检测以及目前最佳实践的教育模块。考虑到PARP抑制剂是许多治疗晚期前列腺癌的泌尿科医师将开始开具的口服药物，我们需要做更多工作以吸引泌尿科医师参与。

在大型医疗中心之外的大多数泌尿科医师很难找到经过前列腺癌基因检测培训的遗传咨询师，且很难从各种商业实验室订购到基因检测panel。泌尿科医生以往会询问男性患者，其父亲，祖父或兄弟是否患有前列腺癌。我们必须扩宽提问，泌尿科医师需要询问有关胰腺癌，乳腺癌和卵巢癌，黑色素瘤以及林奇综合征和结直肠癌的信息，以确定患者可能患有家族遗传性或潜在遗传性前列腺癌。

Q:我们是否需要确切地知道在前列腺癌中筛查哪些基因突变？

A:候补基因很多，列表中至少包含20或30个基因。我们所谓的“最先筛查”突变基因，大多数是DNA修复通路异常的基因：BRCA1，BRCA2，ATM，CHEK和EPCAM等。我们当然还没有识别出所有基因，如果是商业性前列腺癌panel，多数检测10至12个最常见的核心基因，但是许多基因检测公司检测的基因更多。

▲在NCCN指南的Principles of Genetics指出，对于所有确诊前列腺癌的患者，指南推荐可根据具体临床特征及家族史情况考虑胚系基因变异的检测。

▲在NCCN指南的Principles of Genetics指出，推荐转移性前列腺癌患者进行肿瘤体系变异的基因检测，其中HRR相关基因包括BRCA1，BRCA2，ATM，PALB2，FANCA，RAD51D，CHEK2和CDK12，对于局部晚期患者也可以考虑做针对HRR基因变异的检测。

Q:是否有针对前列腺癌的基因检测正在开发中？

A:单核苷酸多态性（SNP）检测正在进行大量研究。这些检测不一定要针对已鉴定的所有突变基因，而是针对确定与前列腺癌相关的SNP（可变DNA序列）。一些研究人员认为，对某些患者来说，观察几个短的DNA序列可能比研究全部基因更有用。

Q:遗传性与家族性前列腺癌有什么区别？

A:Gomella博士指出，区分遗传性和家族性前列腺癌非常重要。“遗传性前列腺癌范围更广，这表明代代相传的基因变异可能会增加患侵略性前列腺癌或其他已知家族性癌症的风险。” 我们谈论的大多数突变基因都是DNA损伤应答基因-BRCA1 ，BRCA2，ATM及其他基因。它们可能导致遗传性前列腺癌的风险增加，或者可能只是增加了家庭成员患其他相关癌症的风险。 相比之下，家族性前列腺癌涉及HOXB13基因等基因，家庭成员携带该基因的年轻男性将发展成侵略性前列腺癌。

他指出：“了解这些突变的基因不会导致前列腺癌也很重要，这是常见误解。它们不会导致癌症，但是事实证明，如果您携带这些突变基因中的一个或多个，它可以使前列腺癌更具侵略性和致命性。”

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参考文献

1.https://www.urologytimes.com/genitourinary-cancers/genetic-testings-role-centers-advanced-prostate-cancer