RET是一个原癌基因，位于10号染色体。RET 基因编码RET蛋白，它是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶，属于钙黏蛋白超家族成员。当生长因子与RET的胞外区域结合后，就会触发一系列细胞内的链式化学反应，根据受体所接受的信号，引起细胞的分裂、成熟并发挥相应功能。

RET基因融合在NSCLC患者中的发生率约为1%~2%，在甲状腺乳头状癌（占所有甲状腺癌的85%左右）中的发生率为10%~20%。RET基因突变在甲状腺髓样癌中的发生率为60%左右，最常见的突变位点是M918T。目前对于RET基因改变类肿瘤的治疗方案主要是使用多激酶抑制剂类药物，比如卡博替尼、凡德他尼，由于靶向性不高，通常会发生脱靶导致的VEGFR抑制相关的严重毒性。

2020年5月8日，FDA加速批准了礼来公司的selpercatinib（LOXO-292; Retevmo）用于治疗RET基因变异的非小细胞肺癌（NSCLC），甲状腺髓样癌（MTC）和其他甲状腺癌患者。

具体来说，该审批适用于：

1、RET融合阳性的NSCLC成人患者；

2、需要系统治疗的12岁及以上的晚期或转移性的RET突变MTC患者；

3、需要系统治疗，已停止对放射性碘治疗产生反应或不适合放射性碘治疗的12岁及以上的晚期RET融合阳性甲状腺癌患者。

Selpercatinib是FDA批准的第一个专门针对携带RET基因变异的癌症患者的疗法。该批准基于1/2 期LIBRETTO-001期试验的结果，该试验评估了selpercatinib在RET变异的NSCLC和甲状腺癌中的作用。该试验患者口服160 mg selpercatinib每日两次，直至出现不耐受的毒性反应或疾病进展。客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）是主要终点。

NSCLC组包括105例接受过含铂化疗的RET融合阳性NSCLC 成人患者。这些患者ORR为64％，DOR超过6个月的患者比例为81%。39名未接受过治疗的患者，ORR为84％，DOR超过6个月的患者比例为59%.

MTC人群包括≥12岁的晚期或转移性RET突变阳性成人和儿童患者。MTC组包括143例既往接受过卡博替尼（cabozantinib），凡德他尼（vandetanib）、两者都接受过及未曾接受任何一种上述药物治疗的患者。在预先接受过治疗的55位患者中，ORR为69％，DOR超过6个月的患者比例为76％。在未接受过卡博替尼或凡德他尼治疗的患者中，ORR为73％，DOR超过6个月的患者比例为61％。

RET融合阳性甲状腺癌组包括≥12岁的成人和儿童患者。该队列包括19例放射性碘难治性（RAI）且接受过另一系统治疗的RET融合阳性甲状腺癌患者和8例RAI难治性且未接受任何其他治疗的RET融合阳性甲状腺癌患者。在预先接受过治疗的19位患者中，ORR为79％，DOR超过6个月的患者比例为87％。在仅接受过RAI的8例患者中，ORR为100％，DOR超过6个月的患者比例为75％。

FDA肿瘤学卓越中心主任兼肿瘤疾病办公室代理主任Richard Pazdur博士说：“基因特异性疗法的创新推动医学实践快速进展，并为早先治疗方法很少的患者提供了治疗选择。”，“FDA致力于审查针对特定癌症患者亚群的疗法（如Retevmo）。”

根据FDA审查结果，selpercatinib最常见的副作用是AST（谷草转氨酶）和ALT（谷丙转氨酶）升高，血糖升高，白细胞计数降低，血液中白蛋白降低，血液中钙含量降低，口干，腹泻，肌酐增加，碱性磷酸酶升高，高血压，疲劳，身体或四肢肿胀，血小板计数低，胆固醇升高，皮疹，便秘和血液中钠含量降低。

FDA还指出，selpercatinib可能引起严重的副作用，包括肝毒性，血压升高，QT延长，出血和过敏反应。

Selpercatinib是一种高度选择性和强力的口服研究药物，用于治疗RET激酶异常的癌症患者。 RET融合和突变在多个恶性肿瘤中的发生频率不同。 此外，selpercatinib设计用于抑制天然RET信号传导和可能出现的获得性耐药机制。

▲Selpercatinib结构式

2019年，selpercatinib获得了治疗RET融合阳性NSCLC以及RET融合阳性和RET突变甲状腺癌（包括分化不良的甲状腺癌，未分化或间变性的甲状腺癌，MTC以及局部晚期或转移性滤泡性或乳头状甲状腺癌）的孤儿药称号。

selpercatinib的加速批准取决于验证性试验的结果。3期LIBRETTO-431试验（NCT04194944）正在评估selpercatinib在晚期或转移性RET融合阳性NSCLC 患者中的疗效，LIBRETTO-531研究（NCT04211337）正在探索selpercatinib在RET突变MTC 患者中的疗效。这两项研究均将招募400名患者。

参考文献：

1.FDA Approves First Therapy for Patients with Lung and Thyroid Cancers with a Certain Genetic Mutation or Fusion. Published May 8, 2020. https://bit.ly/3beo62M. Accessed Published May 8, 2020.