俄亥俄州立大学综合癌症中心（OSUCCC）James肿瘤医院胸腔肿瘤学家及内科教授Otterson接受了OncLive的采访，他表示随着非小细胞肺癌（NSCLC）患者可使用的免疫疗法和靶向治疗药物越来越多，采用何种治疗方案效果最佳是关键。

Otterson说：“对未接受基因检测的非鳞状非小细胞肺癌患者单独使用免疫疗法或化学免疫疗法而言，最好是采用免疫疗法。免疫疗法已被鳞状非小细胞肺癌作为前期治疗广泛使用，靶向治疗相对发展很少。”

在2020年OncLive®肺癌科学峰会™接受采访时，Otterson谈到免疫疗法在鳞癌NSCLC中的用途，及靶向疗法在生物标志物驱动疾病中的进展。

OncLive：NSCLC免疫治疗最近更新的数据有哪些？

Otterson：我们按肺鳞状细胞癌（鳞癌）和非鳞癌进行区分。非鳞癌有许多驱动基因突变，例如EGFR，ALK和ROS1。这些在鳞癌NSCLC人群中并不常见。在鳞癌NSCLC中，更常见的突变存在于诸如PIK3CA，CDKN2A以及与同源重组相关的基因上。

2016年之前，我们主要使用化学疗法。2016年，我们在KEYNOTE-024试验中看到了新发现，该结果表明，在PD-L1表达大于50％的患者中，使用帕博利珠单抗（pembrolizumab，Keytruda）优于化疗。该研究是鳞癌NSCLC患者的一个亚组。不论鳞状或非鳞状组织，与化疗相比，患者从pembrolizumab中受益更多。

KEYNOTE-407试验着眼于化学疗法与pembrolizumab结合，事实证明，化学疗法加免疫疗法比单独化疗更有效。

对于PD-L1表达大于50%人群，我倾向于单独使用pembrolizumab；对于PD-L1表达为0％至49％的患者，我倾向于使用化疗加pembrolizumab。

化疗与pembrolizumab结合的中位生存期（OS）更长

化疗与pembrolizumab结合的中位无进展生存期（PFS）更长

OncLive：您能否说说关于鳞癌NSCLC研究的CheckMate-063试验？

Otterson：CheckMate-063试验得出的结论是，与化疗相比，nivolumab（Opdivo）加ipilimumab（Yervoy）免疫治疗表现出了益处，[与PD-L1表达无关]。目前，我们希望在没有PD-L1表达的患者中观察到nivolumab / ipilimumab与pembrolizumab /化疗的对比，这将是一项有趣的研究。

OncLive：目前您是如何决定进行化学免疫疗法还是单独进行免疫疗法的？

Otterson：我对PD-L1表达至少50％的患者单独给予免疫疗法，对PD-L1表达小于50％的患者单独给予化学免疫疗法。OSUCCC-James医院参与了nivolumab / ipilimumab研究；但是，在该临床试验之外，我不经常给予nivolumab / ipilimumab免疫治疗组合。我希望获得进一步的数据，和FDA对 nivolumab / ipilimumab免疫组合的批准。

OncLive：您能否解读下NSCLC的一些靶向生物标志物？

Otterson：非鳞癌NSCLC中有一些获批的生物标志物驱动基因：ALK，ROS1，BRAF和NTRK。每种都有FDA批准的非常有效的靶向药物。 

ALK的活跃性最强，两种最先被批准用于治疗[ ALK阳性突变NSCLC患者]的是克唑替尼（Crizotinib，Xalkori）和色瑞替尼（Ceritinib ，Zykadia）。我们倾向于不再使用这些药物，因为下一代药物，即阿来替尼（alectinib，Alecensa）、布加替尼（brigatinib，Alunbrig）和劳拉替尼（lorlatinib，Lorbrena）似乎具有更好的活性和耐受性。特别是，在一线治疗中，alectinib、brigatinib与crizotinib免疫组合具有更好的无进展生存期（PFS）。并改善了中枢神经系统（CNS）的渗透性和疾病控制。对于ALK阳性疾病的患者来说，CNS转移瘤是主要问题。

Crizotinib和恩曲替尼（entrectinib，Rozlytrek）均被批准用于治疗ROS1阳性患者。我更喜欢entrectinib，因为它具有良好的CNS渗透性。

在BRAF阳性患者中，我使用的联合用药是获批的达拉非尼（dabrafenib，Tafinlar）和曲美替尼（trametinib，Mekinist）。这是一项正在进行的研究，以期待使用新型药物降低该联合用药相关的毒性。

NTRK融合在NSCLC中非常罕见，但已有2种药物：拉罗替尼（larotrectinib ，Vitrakvi）和entrectinib获批。两者在该特定患者人群中均表现出良好的活性。 

MET突变也不常见，但是可以看到2种特定的突变：MET14号外显子突变和MET扩增。Crizotinib在这两种突变中均表现活性。尽管尚未获得FDA批准，但仍可以使用。其他更有效的MET抑制剂也将出现。 

对于RET突变，LOXO-292和BLU-667尚未在任何适应症中得到批准，但在该患者人群中似乎前景很好，且毒性很小。低毒性可能是因为这些药物对RET表现出特异性。其他批准的RET抑制剂，例如凡德他尼（vandetanib，Caprelsa）和卡博替尼（cabozantinib，Cabometyx），他们除了RET以外，还可以抑制其他多种激酶。我们希望他们专门抑制RET，以最大程度地降低毒性。

OncLive：NSCLC患者进行分子基因检测有多重要？ 

Otterson：您必须检测[这些突变] ，对于EGFR，ALK，ROS1和RET突变的患者，免疫疗法往往无效。响应率只有个位数，中位PFS约为1年。相反，KRAS突变具有免疫活性。MET和BRAF也可能具有活性。

 

OncLive：需要对患者进行检测，以确定他们是否符合靶向治疗的条件。您建议的检测方法是什么？液体活检在其中有什么作用？

Otterson：如果手头没有患者的组织样本，并且对组织检测的成功率期望不高，我会推荐液体活检。我们倾向于从其他医院获得第二意见参考。我必须阅读疾病病理学报告，但可能需要1至2周才能收到样本结果。如果没有样本，那么像ctDNA这样的可替代检测非常重要。以我的经验，如果ctDNA呈阳性，则可能是检测准确的。如果您确定为EGFR，ALK，ROS1，RET或NTRK突变，您可能会对靶向治疗产生良好的反应。

引用：

1.https://www.onclive.com/web-exclusives/expert-shares-insight-on-utility-of-immunotherapy-and-targeted-agents-across-nsclc?p=1