随着饮食结构、生活习惯的改变，老龄化的加剧，结直肠癌的发病率在所有癌症中位居第三，仅次于肺癌和胃癌。根据2018年《中国结直肠肿瘤早诊筛查策略专家共识》的统计显示，结直肠癌每年新发病例42.92万人，死亡28.14万人。

结直肠癌的化疗药最早可以追溯到5-氟尿嘧啶（5-FU），20世纪50年代以来，5-FU一直作为结直肠癌治疗的基本化疗药物被广泛使用。5-FU加上亚叶酸成为转移性结直肠癌（mCRC）的治疗标准，中位总生存期（mOS）约为8至9个月。奥沙利铂的有效性以及其能与氟尿嘧啶良好的相互结合，导致了目前5-FU与奥沙利铂（FOLFOX）的标准组合。伊立替康最初与5-氟尿嘧啶/亚叶酸（5 -FU/LV）组合成IFL，最后被FOLFIRI注射液取代。

随着肿瘤分子靶向研究的不断深入，靶向药物的疗效越来越好，并且不良反应发生率低，在控制肿瘤进展方面有广阔的前景。与化疗相比，肿瘤分子靶向治疗针对癌细胞独特的生物学特征，而不是在细胞复制过程中杀死癌细胞和其他正常细胞。分子靶向药物的相继上市将结直肠癌的药物治疗提高了一个层次。今天小编为大家盘点一下结直肠癌常用的精准治疗药物。

抗血管生成剂

血管生成（angiogenesis）是从现存血管系统生成新生血管的过程。血管生成是在已有血管的基础上由多种促血管生成和抗血管生成分子进行密切调控的。在正常的情况下，促血管生成和抗血管生成因子之间存在精细的平衡，故不会启动血管生成。然而，在肿瘤生长期间，多种因素可导致促血管生成因子过度表达。这些因子，包括血管内皮生长因子（VEGF），可使这种平衡倾向血管生成。VEGF通过与血管内皮上的相应受体结合促进内皮细胞增殖，是目前发现的最强烈的血管生成因子，与诸多生理及病理过程有关。抑制VEGF有助于抑制肿瘤诱导的血管生成，从而控制肿瘤生长和转移。

Bevacizumab

贝伐珠单抗（Bevacizumab）是以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的单克隆抗体。基于III期临床试验AVF2107g的成功，2004年贝伐珠单抗获批上市。共有800多名未接受过治疗的转移性结直肠癌患者入组了试验，随机分为两组，接受标准化疗方案联合贝伐珠单抗或者联合安慰剂的治疗。结果表明，贝伐珠单抗组患者mOS为20.3个月，中位无进展生存期（mPFS）为10.6个月，分别比安慰剂组增加了4.7个月和4.4个月，患者死亡风险下降34%。

贝伐珠单抗通常联合以奥沙利铂为基础的化疗用于mCRC患者的一线治疗，这是鉴于关键的3期NO16966试验。该研究对1401例未经治疗的mCRC患者进行了FOLFOX4或卡培他滨与奥沙利铂（CAPEOX）治疗，然后服用贝伐珠单抗或安慰剂。结果表明，在奥沙利铂方案中加入贝伐珠单抗可增加PFS，贝伐珠单抗组为9.4个月，而安慰剂组为8.0个月（HR，0.83；P=0.0023）。然而，总生存期（OS）的差异没有达到统计学意义，贝伐珠单抗组的mOS为21.3个月，安慰剂组为19.9个月(HR, 0.89; [CI], 0.76-1.03; P = .077)。尽管对缺乏生存优势有许多可能的解释，但与其他方案相比，该数据并不支持其在一线的普遍应用。

贝伐珠单抗还能在二线联合治疗方案中提高治疗效果，如Ⅲ期试验E3200所示，829例先前接受氟嘧啶和伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者被随机分为以下三个治疗组：FOLFOX4+贝伐珠单抗，FOLFOX4 ，贝伐珠单抗。结果显示， FOLFOX4联合贝伐珠单抗治疗组的mOS为12.9个月，而FOLFOX4单独治疗组的mOS为10.8个月（HR, 0.75; P = .0011），而贝伐珠单抗治疗组的mOS为10.2个月。FOLFOX4联合贝伐珠单抗治疗组的PFS为7.3个月，而FOLFOX4单独治疗组的PFS为4.7个月（HR, 0.61；P <.0001），贝伐珠单抗治疗组的PFS则为2.7个月。该实验还证明了贝伐珠单抗单独用于二线治疗疗效不佳。

基于2004年至2005年的前瞻性观察队列研究分析，贝伐珠单抗连续用药组的mOS为31.8个月，而非连续用药组为19.9个月（HR,0.48；P<0.001）。Ⅲ期试验ML18147，在2006年2月1日至2010年6月9日期间，409例（50％）患者被分配接受贝伐珠单抗联合化疗，而411例（50％）患者仅接受化疗。贝伐珠单抗联合化疗组的mOS为11.2个月，单独化疗组的mOS为9.8个月（HR, 0.81; P = .0062）。但贝伐珠单抗联合化疗组的副作用更大。

Ⅲ期试验ML18147

Ziv-aflibercept

阿柏西普（Ziv-aflibercept）是一种完全人源化的可溶性重组融合蛋白，通过阻断VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子来抗血管生成，对VEGF-A的亲和力高于贝伐珠单抗。在二线维持治疗中，2012年8月，该药与FOLFIRI联合使用获批，该批准是基于双盲Ⅲ期VELOUR试验，该试验将1226名先前接受奥沙利铂治疗的患者随机分为FOLFIRI+阿柏西普组，FOLFIRI+安慰剂组。阿柏西普组的mOS为13.5个月，而安慰剂组为12.06个月（P=0.0032）。mPFS和客观缓解率（ORR）也有所改善（6.90 vs 4.67m，19% vs 11.1%；P=0.0001）。

值得注意的是，阿柏西普在一项Ⅱ期试验中与mFOLFOX6联合使用未能改善一线治疗的结果，结果表明，与单独使用mFOLFOX6相比，PFS无差异，且VEGF相关毒性更高。没有数据支持阿柏西普单药疗法的使用。

Ramucirumab

雷莫芦单抗 (Ramucirumab）是一种针对血管内皮生长因子受体2胞外结构域的全人化IgG1单抗。该药在Ⅲ期RAISE 50试验中被评估用于二线维持治疗，1072名患者在接受贝伐单抗、奥沙利铂和氟嘧啶一线治疗后被随机分为雷莫芦单抗+FOLFIRI以及安慰剂+FOLFIRI。雷莫芦单抗+FOLFIRI组显著延长mOS(13.3 vs 11.7m；P = .0219)，mPFS也显著被改善 (7 vs 4.5m；P= .0005)。因此，与阿柏西普一样，雷莫芦单抗联合FOLFIRI或Irinotecan也被批准用于二线维持治疗。没有数据支持单独使用雷莫芦单抗治疗mCRC。

Regorafenib

瑞戈非尼（Regorafenib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，除了参与血管生成外，还具有抑制靶点活性的作用，包括KIT和RET。2017年3 月 24 日，瑞戈非尼治疗mCRC的适应证正式获得NMPA（原CFDA）批准，用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶/奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不合适接受抗 VEGF 治疗、抗 EGFR 治疗（RAS 野生型）的mCRC患者。它在难治性mCRC中的应用是基于Ⅲ期CORRECT试验，该试验将760名经过标准治疗方案且进展的患者随机分为接受最好的支持性护理和瑞戈非尼或安慰剂。瑞戈非尼组的mOS明显延长（6.4 vs 5.0m；P=0.0052）。与安慰剂组相比PFS也有所改善（HR，0.49；CI，0.42-0.58；P<0.0001）。

Fruquintinib

2018年9月4日，和记黄埔和礼来的呋喹替尼（Fruquintinib） 获得NMPA（原CFDA）批准上市，用于治疗转移性结直肠癌。该获批是基于一项FRESCO研究，该研究纳入二线或以上标准化疗失败的转移性结直肠癌患者，以2：1随机入组，最终试验组和对照组分别有278例、138例患者。该研究达到主要终点和所有次要终点，呋喹替尼组患者数据均显著优于安慰剂组，差异均有统计学意义，主要研究终点mOS为9.30 vs 6.57m，P<0.001，次要终点PFS为3.71 vs 1.84m，P<0.001，ORR为4.7% vs 0%，P=0.012，DCR为62.2％ vs 12.3％，P<0.001，且前者死亡风险降低35％（HR为0.65）。

最近，FDA授予呋喹替尼用于mCRC的快速通道，指定用于先前治疗已接受基于氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康的化疗，VEGF导向治疗以及RAS野生型的转移性结直肠癌患者。在Ⅲ期FRESCO试验中，416名患者有97.1％（n = 404）完成了试验。结果显示，与安慰剂相比，呋喹替尼显著延长了mOS，分别为9.3个月和6.6个月（HR，0.65；95％CI，0.51-0.83；P <.001）。呋喹替尼与安慰剂的mPFS也得到了显著改善分别为3.7个月和1.8个月（HR，0.26；95％CI，0.21-0.34；P <.001）。

抗表皮生长因子受体抑制剂

表皮生长因子受体（EGFR）属于受体酪氨酸激酶的ErbB家族，与细胞外结构域的配体结合导致酪氨酸激酶结构域磷酸化，从而激活细胞增殖、血管生成、迁移、生存和粘附的信号通路。西妥昔单抗（Cetuximab）和帕尼单抗（Panitumumab）均经FDA批准用于mCRC。西妥昔单抗是一种嵌合体鼠人IgG1单克隆抗体，结合在EGFR上可导致原癌基因信号的下调。西妥昔单抗与自然杀伤细胞结合也能引发免疫介导的抗肿瘤反应，导致抗体依赖性细胞毒性。帕尼单抗是一种人类IgG2单克隆抗体表皮生长因子受体的胞外结构域。

Cetuximab

西妥昔单抗（Cetuximab）在so-called BOND 试验中首次证明了对mCRC的活性，329名在伊立替康治疗后病情进展的患者接受了西妥昔单抗和伊立替康或西妥昔单抗治疗。西妥昔单抗/伊立替康和单药治疗的结果（ORR，22.9% vs10.8%；P=.007；mPFS，4.1 vs 1.5m；P<0.001）表明，EGFR通路可能在化疗耐药中起重要作用。

基于Ⅲ期CRYSTAL试验，西妥昔单抗与FOLFIRI的联合应用被批准。先前未经治疗的mCRC患者随机分为两组分别接受了FOLFIRI联合使用或不使用西妥昔单抗（每组599例）。初步分析表明西妥昔单抗降低了进展的风险（HR，0.85；CI，0.72-0.99；P=0.48）。然而该结果仅限于那些患有KRAS野生型肿瘤的患者。FOLFIRI/西妥昔单抗组和FOLFIRI组的mOS在KRAS野生型群体中分别为24.9个月和21.0个月，而在KRAS突变群体中分别为17.5和17.7个月。

西妥昔单抗与奥沙利铂联合应用于KRAS患者的一线治疗。Ⅱ期OPUS试验显示，与单独使用FOLFOX4治疗野生型KRAS外显子2患者相比，西妥昔单抗联合FOLFOX4的有效率（58% vs 29%；P=0.0084）和PFS（8.3 vs 7.2m；P=0.0064）提高；而对于KRAS外显子2突变的患者，西妥昔单抗联合FOLFOX4显示出不良影响（HR for progression, 1.72; HR for death, 1.29）。

Ⅲ期MRC COIN试验也显示，在野生型KRAS患者中，添加西妥昔单抗与FOLFOX或CAPEOX治疗后，有效率提高。随后的一项探索性分析显示，仅在使用FOLFOX和西妥昔单抗联合治疗的KRAS野生型患者中PFS有所改善（HR，0.72；P=0.037），而卡培他滨、奥沙利铂和西妥昔单抗没有改善。

Panitumumab

2006年9月美国FDA批准帕尼单抗（Panitumumab）用于治疗EGFR表达阳性且在含氟尿嘧啶,奥沙利铂和伊立替康的化疗方案后病情仍然进展或转移的结直肠癌.

2014年5月26日，美国FDA批准帕尼单抗可与FOLFOX方案联用于 KRAS野生型mCRC患者的一线治疗。该批准基于Ⅲ期PRIME试验。该研究显示，与单独使用FOLFOX相比，FOLFOX和帕尼单抗联合使用延长了PFS（10.0 vs 8.6m；P=0.01）和OS（HR，0.83；P=0.03）。

多项Ⅱ和Ⅲ期试验证明了帕尼单抗和西妥昔单抗对二线及以上的KRAS野生型患者的疗效。Van Cutsem等人指出，与最佳维持治疗相比，帕尼单抗作为单一疗法能够有效治疗难治性mCRC，PFS延长（8.0 vs 7.3m；P<0.001），ORR（10% vs 0%；P<0.0001），西妥昔单抗治疗也有类似的结果.

BRAF抑制剂

BRAF突变在8%-12%的mCRC病例中被发现，尤其是V600E突变导致mCRC预后更差。Ⅱ期SWOG S1406试验确定了联合使用Vemurafenib、伊立替康和西妥昔单抗或帕尼单抗作为BRAF V600E突变mCRC的后续维持治疗疗法。106例BRAF V600E突变RAS野生型肿瘤患者（之前接受过1或2种非EGFR单克隆抗体的化疗药物）接受了伊立替康和西妥昔单抗，和/或联合Vemurafenib。Vemurafenib延长了mPFS（4.4 vs 2.0m；P<0.001），疾病控制率提高（67% vs 22%；P=0.001）。

2018年8月7日，美国FDA已授予BRAF抑制剂 Encorafenib 联合MEK抑制剂 Binimetinib 及EGFR单抗西妥昔单抗的三联组合疗法用于治疗 BRAF V600E 突变 mCRC 患者的突破性疗法认定。

2020年4月8日，辉瑞公司宣布，FDA已批准BRAF抑制剂 Encorafenib联合EGFR单抗 Cetuximab用于治疗既往治疗后（这些患者已经接受过一种或两种前期疗法）且携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌成人患者。该方案是FDA批准的首个也是唯一一个专门用于既往接受过一种或两种前期疗法且携带 BRAF V600E 突变的mCRC成人患者的靶向双联治疗方案。

该批准基于一项开放标签、随机、三臂的 BEACON CRC III期临床研究结果，2019年发表在《新英格兰医学杂志》上，旨在既往接受过一种或两种方案治疗失败且携带BRAF V600E突变型的mCRC患者中，评估并比较 Encorafenib 加西妥昔单抗联合或不联合 Binimetinib与西妥昔单抗联合伊立替康或FOLFIRI的安全性与疗效。

中位随访7.8个月后，三联组的中位OS为9.0个月，对照组为5.4个月（HR=0.52）；双联组的中位OS为8.4个月，对照组为5.4个月（HR=0.60）。Encorafenib联合西妥昔单抗与西妥昔单抗联合化疗相比，显著延长了患者的总生存期。

HER2抑制剂

在2%~11%的mCRC病例中观察到HER2的扩增，在左侧结肠和直肠肿瘤中更常见。尽管HER2抑制剂在难治性mCRC中的临床效果已被证实，但其在整个治疗模式中的作用仍有待确定。Ⅱ期HERACLES研究评估了曲妥珠单抗（Trastuzumab）和拉帕替尼（ Lapatinib）对27例HER2阳性/KRAS外显子2野生型mCRC患者的疗效，其ORR为30%。这些患者在所有其他治疗方案（包括西妥昔单抗）上均有进展。

Ⅱ期MyPathways试验，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（Pertuzumab）在HER2扩增/KRAS野生型患者中显示ORR为52%，而KRAS突变患者没有反应。

免疫检查点抑制剂

机体在正常情况下，免疫检查点可以通过调节自身免疫反应的强度来维持免疫耐受，当机体在受到肿瘤侵袭时，肿瘤细胞通过异常激活免疫检查点，抑制机体对肿瘤细胞免疫监视和清除，实现肿瘤细胞的增殖和逃逸。阻断免疫检查点的药物，可以解除肿瘤对免疫的抑制，调动或者激发机体自身的免疫功能，进而帮助患者抑制、杀伤肿瘤细胞。肿瘤细胞对免疫反应的隐藏机制是PD-1/PD-L1的上调，而PD-1/PD-L1是免疫治疗在癌症中应用进展的基础。尽管最近免疫检查点抑制剂在许多癌症的治疗中取得了成功，而对mCRC仅限于3%到7%的有缺陷错配修复（dMMR）蛋白质/微卫星不稳定（MSI）的患者。帕姆单抗（Pembrolizumab）和纳武单抗（Nivolumab)是与PD-1结合的IgG4单克隆抗体。这两种药物对dMMR或MSI-H mCRC后续维持治疗的批准基于2个试验。

Pembrolizumab

KEYNOTE-16453对11例dMMR mCRC患者和21例错配修复（MMR） mCRC患者进行了帕姆单抗（Pembrolizumab）评估，这些患者在这之前已经通过2到4次的治疗。结果显示，dMMR组的ORR为40%，20周的免疫相关PFS率为78%，MMR组的ORR为0%，PFS率为67%。dMMR组未达到mPFS和mOS，而MMR组分别为2.2和5.0个月（P<0.001）。

Nivolumab

Checkmate 142试验评估了纳武单抗（Nivolumab），结果显示ORR为31.1%，一年后的PFS率为50%，OS率为73%。Checkmate 142的第二个队列还包括在随后的研究中联合使用纳武单抗和伊匹单抗（Ipilimumab）治疗的dMMR mCRC患者，在1年内，他们的ORR，PFS和OS更高，分别为55%，71%及85%。

小编还为大家查找了影响结直肠癌治疗决策的其他因素：

Mayo Clinic的医学助理教授兼内科/血液科的顾问Ahn阐述除了突变状态，肿瘤位置是如何影响治疗决策的。右侧肿瘤往往与BRAF V600E突变和KRAS突变的患病率较高相关，而左侧甚至直肠肿瘤则倾向于具有较高的HER2改变。根据CALGB / SWOG 80405的数据发现，原发肿瘤的位置对测序结果影响很大。

最后，小编还想再啰嗦两句：

虽然数以千计的mCRC患者已经在临床试验中接受了靶向治疗，部分患者明显获益，但对mCRC中生物标志物认识的相对缺乏延缓了我们在这方面的进展。最近的研究增加了对人类肠道微生物组群以及其他潜在因素（包括原发肿瘤的位置）的认识。到今天为止，虽然mCRC患者从靶向治疗获益颇多，但是如果我们能够理解结直肠癌的复杂生物学，我们可以做得更多。

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参考文献：

1、Targeted Therapy for Colorectal Cancer Metastases: A Review of Current Methods of Molecularly Targeted Therapy and the Use of Tumor Biomarkers in the Treatment of Metastatic Colorectal Cancer.

2、Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in BRAF V600E-mutated colorectal cancer. N Engl J Med. 2019;381:1632-1643.