近10年改变肺癌临床治疗的重要里程碑事件！

2010年

Event 01

美国肿瘤协会在国家肺筛选试验(NLST)通过随机对照试验表明在高危吸烟人群中，相较于X线胸片，低剂量螺旋CT（LD-CT）可降低20%的肺癌死亡率。

Event 02

法国胸部肿瘤学协作组（IFCT）展开了IFCT-0501随机三期研究试验，结果表明患有晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的老年患者（70岁以上）相较于单药疗法，接受含铂两药化疗总生存期（OS）显著延长。

Event 03

2010年8月19日美国麻省总医院Temel等人在《新英格兰医学杂志》上发表了一项关于在晚期肺癌患者中早期开展姑息治疗，在提高生存质量QOL的同时，还能延长患者OS的研究。

研究实验内容
该研究入组了151例新诊断的具有转移灶的晚期NSCLC患者，随机分为早期姑息治疗联合标准抗肿瘤治疗组（77例）与单纯标准抗肿瘤治疗组（74例）。联合组患者在入组3周内即开始接受姑息治疗，此后每月至少1次。而单纯抗肿瘤治疗组只有在患者、家族成员或肿瘤医师提出请求时，才给予姑息治疗。结果显示，联合组患者具有较高的QOL，有抑郁症状的患者比例显著降低。
此外，最为重要的发现是，与标准治疗组相比，联合组的患者在OS上也有显著获益（11.6个月vs. 8.9个月，P=0.02），且降低了41%的死亡风险。
美国国立综合癌症网络（NCCN）、美国临床肿瘤学会（ASCO）等权威机构均发布了姑息治疗相关指南，强调姑息治疗的重要性，提倡早期运用姑息治疗的理念，规范姑息治疗的方式、方法。

Event 04

美国癌症联合委员会（AJCC）公布肺癌TNM分期系统（第7版）

Event 05

国际肺癌研究学会(IASLC)在第13届世界肺癌大会上正式公布了第7版肺癌分期系统（已被AJCC和国际抗癌联盟（UICC）采用）

2011年

Event 01

2011年8月，美国FDA正式批准辉瑞的克唑替尼（Crizotinib）作为ALK阳性NSCLC靶向治疗药物，也是第一个获得FDA批准的ALK阳性NSCLC靶向治疗药物。

2013年

Event 01

美国病理医师学会（CAP）/国际肺癌研究学会（IASLC）/美国分子病理医师学会（AMP）发布《肺癌患者EGFR/ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗分子检测指南》，标志着针对EGFR突变及ALK融合基因阳性肺癌全球化检测规范正式形成。

2015年

Event 01

随着PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂的兴起，NSCLC正式进入了免疫治疗时代。在治疗转移性NSCLC中，三种药物治疗（帕博利珠单抗pembrolizumab，纳武单抗nivolumab和阿特珠单抗atezolizumab）与化疗对比，展现了延长生存期、减轻不良反应的优势。

Event 02

2015年3月4日，首个PD-1抑制剂Nivolumab被美国FDA批准用于疾病进展的或者既往接受过铂类药物化疗的NSCLC患者治疗后，晚期NSCLC进入了免疫治疗的新时代。

研究实验内容
Nivolumab治疗鳞状NSCLC的疗效评价是基于一项含272例受试者的随机临床试验，对比nivolumab与多西他赛，结果显示，接受nivolumab治疗者的OS较多西他赛治疗者延长了3.2个月。其安全性和有效性是基于一项单臂研究，包括117例接受以铂类为基础的治疗且至少有1种额外的全身治疗后出现进展的患者。结果显示，在15%的客观有效的受试者中，缓解持续时间（DOR）达6个月及以上者有59%。

Event 03

2015年10月2日， FDA授予 Pembrolizumab治疗晚期NSCLC一线治疗的优先审批，并授予突破性疗法认定。

研究实验内容
此次获批得益于关键性的Ⅲ期研究KEYNOTE-024，证实对于无EGFR/ALK突变的PD-L1 TPS≥50%的转移性NSCLC，帕博利珠单抗的疗效优于铂类化疗。在中位随访11.2个月时，帕博利珠单抗显著改善无进展生存期PFS（HR 0.50，P<0.001）和OS（HR 0.60, P=0.005），同时客观缓解率（ORR：44.8% vs 27.8%）也得到改善。随着2015年nivolumab和pembrolizumab获批用于转移性鳞性NSCLC和非鳞性NSCLC的二线治疗，免疫治疗在NSCLC的治疗中不断展现希望。

2016年

Event 01

2016年3月11日，FDA正式批准扩大克唑替尼在ROS-1基因突变的转移性非小细胞型肺癌的适应症范围。克唑替尼由此成为第一个经FDA批准的ROS-1突变型NSCLC治疗用药，也是唯一经FDA批准同时针对ROS-1和ALK两种基因的靶向治疗药物。

研究实验内容
一项多中心单臂研究评估了克唑替尼治疗ROS-1阳性肿瘤患者的安全性和有效性，该研究纳入了50位ROS-1阳性转移性NSCLC患者，结果显示66%的患者在克唑替尼药物的作用下，肿瘤有全部或部分缩小。FDA称，这一疗效持续了18.3个月左右。
这项研究的安全性结果与克唑替尼在1669例ALK阳性转移性NSCLC患者中评估的安全性一致。

Event 02

2016年10月18日，FDA批准了罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）的atezolizumab用于治疗在含铂化疗期间或之后病情恶化的转移性NSCLC。如果病人的NSCLC有EGFR或ALK基因改变，应该先用针对EGFR或ALK基因改变的分子靶向药等无效后再用atezolizumab。

研究实验内容
此次批准是基于两项临床研究（III期OAK和II期POPLAR），结果显示，和多西他赛相比，atezolizumab可延长OS4.2个月和2.9个月。OAK研究试验中，atezolizumab和多西他赛治疗的OS分别为13.8个月和9.6个月；POPLAR研究试验中，atezolizumab和多西他赛治疗的OS分别为12.6个月和9.7个月。

2017年

Event 01

2017年1月起执行IASLC颁布的肺癌TNM第8版分期标准。

Event 02

FDA批准诺华（Novartis）达拉非尼Tafinlar（dabrafenib）和曲美替尼Mekinist（trametinib）联合疗法用于治疗肿瘤携带BRAF V600E突变的NSCLC患者。该联合疗法曾在2015年获FDA授予的突破性疗法认定，这也是在美国获批的首款特异性针对转移性NSCLC患者BRAF V600E突变的靶向疗法。
研究实验内容

此疗法的获批基于II期BRF113928临床试验，招募了93名携带BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者，其中36名未曾接受过治疗的患者使用达拉非尼150mg/d两次、使用曲美替尼2mg/d一次，ORR达到61%，中位缓解持续时间无法估计；另外57名曾接受过化疗的患者使用同样剂量的药物，ORR达到63%，中位缓解持续时间为12.6个月。

Event 03

2017年6月12日，美国放射肿瘤协会（ASTRO）和欧洲放射肿瘤协会（ESTRO）颁布了立体定向消融放疗（SBRT，又称SAbR）的临床指南。

指南内容
指南总结了适合SBRT治疗的高风险、不能手术的患者特征，同时回顾和比较了SBRT治疗中心性肺癌和外周性肺癌时的风险。
SBRT已成为不能手术的外周局部肺癌患者的标准治疗方案。SBRT是可以把体外高剂量放射线准确照射到肿瘤上的放射治疗设备。SBRT的高剂量性和准确性既能保证治疗效果又能保护肿瘤周围健康组织。对于不适合手术的早期肺癌患者来说，SBRT的治疗效果出众、不良反应低。与接受数周治疗的传统放疗比较，SBRT的治疗次数更少。

Event 04

国际抗癌联盟（UICC）采用了IASLC颁布的肺癌TNM第8版分期标准。

2018年

Event 01

2018年2月，FDA首次批准阿斯利康的度伐单抗（durvalumab）联合含铂化疗+RT（常规检查）治疗III期不可手术切除，接受初始放化疗后无进展的局部晚期NSCLC。

研究实验内容
此次获批是基于三期临床研究PACIFIC的PFS阳性结果。结果证明durvalumab治疗组的中位PFS比安慰剂组提高了11.2个月，所有患者无论PD-L1状态，疾病进展或死亡风险降低了48%，durvalumab组和安慰剂组的不良反应的发生率和严重性无显著差异。

Event 02

2018年8月17日， nivolumab成为首个被FDA批准用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性小细胞肺癌（SCLC）患者的免疫肿瘤（I-O）治疗药物。

研究实验内容
此次获批是基于 CheckMate-032 I/II期研究中SCLC队列的ORR和DOR的研究数据。CheckMate-032 是一项Phase I/II 研究，旨在探讨O药单药或O药+伊匹单抗在晚期小细胞肺癌患者的疗效与安全性。
研究结果显示，在既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的109例患者中，12％（n = 13/109;）患者根据BICR的评估对治疗有缓解，无论PD-L1表达如何，12名患者有部分缓解PR（11％），1名患者有完全缓解CR（0.9％）。病情缓解的患者，中位DOR为17.9个月。
患者随机分配接受O药单药（3mg／kg，Q2w）或联合方案（O药1mg／kg +伊匹单抗3mg／kg，O药3 mg／kg +伊匹单抗 1mg／kg，Q3w，4周期后，O药3 mg／kg，Q2w维持）。
研究结果显示，O药单药组，ORR 10%（10/98），O药+伊匹单抗的第二组有2例CR，总体ORR 为23%，O药+伊匹单抗的第三组ORR 19%。O药单药组OS为4.4个月，1年OS率为33％；O药1+伊匹单抗3组，中位OS为7.7个月，1年OS为43％；O药3+伊匹单抗1中位OS为6.0个月，1年OS率为35％。
O药+伊匹单抗联合治疗有效率高，但是治疗相关的不良事件也随之增高，O药单药治疗的三四级不良事件为13%，O药+伊匹单抗联合治疗组的三四级不良事件分别为19%和30%。伊匹单抗的剂量高则联合治疗组不良事件比例也高。

Event 03

2018年11月27日，FDA加速批准了Loxo Oncology和拜耳（Bayer）的拉罗替尼Larotrectinib（商品名Vitrakvi）上市，用于治疗携带NTRK基因融合的成年和儿童局部晚期或转移性实体瘤患者，不需考虑癌症的发生区域。

研究实验内容
Larotrectinib（LOXO-101）同时进行了三项安全性和有效性研究，包括I期成人试验、II期 NAVIGATE试验和 I/II 期SCOUT 儿童试验，研究共纳入55名NTRK融合阳性患者，这些患者年龄从4个月到76岁不等，涉及17种不同的实体瘤，包括乳腺癌、结直肠癌、胃肠道间质瘤（GIST）、胆管癌、婴儿型纤维肉瘤、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、唾液腺癌、阑尾癌和其他6类软组织肉瘤等17种肿瘤。
结果显示，larotrectinib对55例患者的ORR为75% (95% CI, 61-85)，研究者评估的结果为80% (95% CI, 67-90)。根据独立评估结果，7例(13%)CR、34例(62%)PR、7例(13%)患者病情稳定SD。在治疗一年之后，有效率仍然高达71%，超过一半(55%)的患者在1年后疾病仍然没有进展。患者出现缓解的中位时间为1.8个月。更惊人的是，Larotrectinib在治疗携带TRK融合肿瘤的儿童患者时，ORR高达93％。而根据2019年10月在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的最新数据显示，54位NTRK融合的患者，使用Larotrectinib治疗后，17%的患者肿瘤完全消失，有效率高达82%。所以，截止目前，一共有55+54=109位NTRK融合的患者用过Larotrectinib，总体有效率保持在81%！

Event 04

AJCC采用了IASLC颁布的肺癌TNM第8版分期标准。

2019年

Event 01

2019年3月，FDA批准Atezolizumab与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线治疗。

研究实验内容
基于IMpower133研究，共招募403例未经治疗的ES-SCLC患者，按1:1随机分配至Atezolizumab+化疗组(Atezolizumab治疗组)或安慰剂+化疗组(对照组)。结果显示：经过13.9个月的中位随访时间后，Atezolizumab治疗组与安慰剂组相比，中位OS明显更长：12.3个月vs10.3个月，Atezolizumab维持治疗为患者多争取了2个月的总生存期，让死亡风险降低了30%。Atezolizumab治疗组与安慰剂组相比，中位PFS也有明显延长：5.2个月vs4.3个月，降低23%的疾病进展风险。