新生抗原疫苗——个体化肿瘤治疗方案
癌症疫苗旨在通过主动免疫来增强肿瘤特异性T细胞的反应，临床中早已证实，新生抗原的免疫原性能诱导T细胞反应，因此长期以来一直被认为是有效的癌症免疫治疗的关键工具。尽管这种疫苗有明确的理论支持，然而患者中天然存在的新生抗原特异性CTL (Cytotoxic T Iymphocytes) 通常很少，因此过去在临床相关的人类抗肿瘤活动方面所作的大量努力仍然没有成功。然而最近，使用下一代测序和新的生物信息学工具已经能够系统地发现肿瘤新生抗原，这是一类非常合乎理想的免疫原，它们产生于肿瘤的体细胞突变，是肿瘤特异性抗原，这使得新生抗原相关的免疫疗法成为一种真正的个性化疗法，而由于个体间肿瘤新发瘤的多样性，开发个性化的癌症疫苗是非常必要的。
1. 什么是肿瘤新生抗原？
癌症细胞在基因变异的基础上产生的带有特异性氨基酸序列变异的蛋白被称为“新生抗原”（Neoantigen)。癌细胞在发生发展过程中，会产生很多基因突变，而部分基因突变也会产生正常组织、正常细胞所没有的蛋白质，这些蛋白质，很有可能也会激活免疫系统，并引来免疫系统对癌细胞的攻击。这些能激活免疫系统（能被免疫细胞所识别）的、由癌细胞基因突变所产生的异常蛋白质（异常抗原），就是Neoantigen（肿瘤新生抗原）。
2. 什么是肿瘤疫苗？
肿瘤疫苗是将肿瘤新生抗原以多种形式（如RNA、蛋白多肽等）导入患者体内，通过肿瘤新生抗原刺激患者体内T细胞，激活患者自身特异性细胞免疫的治疗方法，具有疗效高、特异性强、不良反应小等优点，具有重要的临床价值。
3. 如何筛选肿瘤新生抗原并合成个体化疫苗？
首先对肿瘤组织和正常组织进行WES (Whole Exome Sequencing ) 和RNA测序，对比确认肿瘤特异性突变，然后根据HLA亲和力选择优势突变肽，最后在进行T细胞反应性分析核实突变肽的免疫原性。目前预测新生抗原的软件有：PSSMHCpan、NetMHCpan等。
基于肿瘤新生抗原的疫苗开发流程
4. 有哪些新生抗原疫苗治疗肿瘤的案例？
目前的临床试验聚焦于黑色素瘤等高突变率癌症类型。2017年7月，Nature杂志发表了2篇基于neoantigen的个性化肿瘤疫苗治疗恶性黑色素瘤的成功案例。
案例一：哈佛大学Catherine J. Wu团队为每位患者制造了包括13-20种不同的含有新抗原的多肽片段疫苗，在6位有高复发风险的黑色素瘤患者身上开展了临床试验。结果显示，60％的多肽在患者体内引起了T细胞免疫反应，4位患者在接受疫苗两年后没有出现复发迹象，出现复发迹象的2名患者在接受了PD-1抗体药物治疗后获得了完全缓解[参考文献：Nature. 2017 Jul 13;547(7662):217-221.]。
案例二：德国美因茨大学Ugur Sahin团队使用了RNA疫苗，为每位患者制造了含有不超过10种不同的编码新抗原的RNA片段，在13位黑色素瘤患者身上展开了试验。结果显示，60％的RNA片段在患者体内引起了T细胞免疫反应，8位患者在接受疫苗后一年内没有出现复发迹象，其他5名患者在接受疫苗时肿瘤已经出现扩散，其中2名患者在接受疫苗后肿瘤缩小，另外1名患者在接受PD-1抗体药物后得到完全缓解[参考文献：Nature. 2017 Jul 13;547(7662):222-226.]。
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