德州大学安德森癌症中心癌症医学部乳腺癌科助理教授Rashmi Murthy博士说，图卡替尼(tucatinib，Tukysa)、曲妥珠单抗(trastuzumab，Herceptin)与卡培他滨(capecitabine，Xeloda)组合的批准为那些接受过大量预先治疗的无法切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌（包括脑转移）患者提供了有吸引力的选择，尤其是其良好的安全性和透过血脑屏障的能力。
FDA根据关键性II期HER2CLIMB试验数据，于2020年4月17日批准了该联合用药，试验表明，与单独使用曲妥珠单抗和卡培他滨相比，图卡替尼三药联合可降低34%的死亡风险。[1,2]特别是，图卡替尼三药联合组的中位总生存期（OS）为21.9个月，而对照组为17.4个月（HR，0.66；95％CI，0.50-0.88；P =0 .0048）。图卡替尼三药联合组与对照组的1年和2年OS率分别为76％vs.62％，45％vs.27％，在所有预先设定的亚组中都观察到了OS获益。
重要的是，在基线时发生脑转移的患者中三药联合组还可降低52％的疾病进展或死亡风险（HR，0.48；95％CI，0.34-0.69；P<.00001）。三药联合组的中位无进展生存期（PFS）为7.6个月，而单独使用曲妥珠单抗/卡培他滨仅为5.4个月。三药联合组和对照组的一年PFS率分别为25％和0％。在这个重要的亚组中，还观察到了小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的OS获益（HR，0.58；95％CI，0.40-0.85）。
“关键信息是，将图卡替尼添加到曲妥珠单抗和卡培他滨治疗中后，在接受过大量预先治疗的患者中，包括脑转移患者，其死亡风险降低了三分之一，也降低了一半进展或死亡的风险” HER2CLIMB试验的主要研究者Rashmi Murthy说，“强大的疗效数据以及耐受性，确实使它成为患有转移性HER2阳性乳腺癌，脑转移和非脑转移患者的理想治疗选择。”III期HER2CLIMB-02研究还在探究预先接受过紫杉烷和曲妥珠单抗治疗的无法切除的局部晚期和转移性HER2阳性乳腺癌患者使用图卡替尼联合T-DM1是否比单独使用T-DM1更有效。该研究中的患者将被随机分配接受图卡替尼或安慰剂联合T-DM1的治疗。[3]Rashmi Murthy说，其他未来的研究工作将集中在图卡替尼是否可以在早期治疗中提供获益。在OncLive的采访中，Rashmi Murthy讨论了图卡替尼三药联合获批的数据、对实践的临床意义以及下一步研究。Q:使用图卡替尼三药联合的基本原理是什么？在该领域使用图卡替尼的早期数据是什么？A:图卡替尼是HER2特异性TKI；这是一种口服药物，它具有2个非常重要的特征，我想重点介绍一下。首先是其对HER2的选择性，其次是其穿越血脑屏障的能力，这两种特性确实使其成为曲妥珠单抗和卡培他滨的重要加成。从体外测定法中我们知道，图卡替尼对HER2具有高度选择性。实际上，图卡替尼对HER2的选择性比对EGFR的选择性高出千倍，有更有利的毒性特征。因此，图卡替尼的这一特性确实非常重要，它使[该药物]与其他小分子抑制剂区分开来。患者的耐受性和生活质量的角度来看，有重大的临床影响。第二个特性是它具有透过血脑屏障的能力，而且我们知道图卡替尼的活性代谢产物确实可以做到这一点。一项临床前研究支持了这一点，该研究表明图卡替尼治疗显著提高了HER2驱动的小鼠颅内肿瘤模型的存活率。自从该药物的早期开发以来，图卡替尼这一关键潜能就变得至关重要，因为脑转移对于HER2阳性乳腺癌患者来说是一个非常重要的问题。我们迫切需要开发针对这种疾病转移脑部的系统疗法。
最后，Ib期剂量递增研究的结果确实为HER2CLIMB随机试验奠定了基础，而剂量递增研究的结果表明，II期试验每日两次300 mg的图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗联合使用在有或没有脑转移的患者中产生了易控的毒性和非常令人鼓舞的抗肿瘤活性。
Q:您能否详述HER2CLIMB试验报告的数据？这些结果如何为FDA批准提供了依据？A:HER2CLIMB是一项针对600例患者的相对大型试验。所有患者均接受曲妥珠单抗和卡培他滨作为主要治疗手段，然后随机分组加入图卡替尼或安慰剂。所有入组患者均曾接受曲妥珠单抗，帕妥珠单抗（pertuzumab，Perjeta）和曲妥珠单抗emtansine（T-DM1；Kadcyla）治疗。我想强调一个关键的资格标准，即如果患者有脑转移瘤，则允许入组。这不仅限于那些病情稳定并治疗过脑转移的患者。新患病或先前接受过脑部治疗疾病进展的患者，不需要紧急的局部治疗，也可以参加该试验。因此，必须特别强调的是，该试验允许高危患者人群入组（包括接受过严格治疗的患者以及可能发生活跃脑转移的患者）。该试验达到了4个终点，脑转移人群中的PFS，OS，PFS以及客观缓解率（ORR）。我们发现，在有或无脑转移的患者中，当将图卡替尼添加至曲妥珠单抗和卡培他滨时，可使PFS改善2个月。此外，正如我之前提到的，在一个高风险患者群体中，观察到OS前所未有地改善4.5个月。在所有临床相关的亚组中都观察到了图卡替尼的获益。最终，增加图卡替尼的ORR几乎翻了一番。
约有50％的试验人群患有脑转移，其中约40％的患者脑部出现新疾病或疾病进展。HER2CLIMB研究最令人惊讶的结果之一是，在接受图卡替尼治疗的脑转移患者中，有四分之一的患者在1年后仍在接受试验，我们当然需要做得超过25％，这对我们的患者而言确实是一个巨大的前进。这些试验结果确实为FDA的批准提供了有力的依据。Q:这是一项关键性研究中的首个研究性疗法——纳入了脑转移活跃的HER2阳性转移性乳腺癌患者。您能详细说明一下它的重要意义吗？A:HER2CLIMB是我所知道的第一项随机试验，其中包括这一高风险的患者人群。大多数试验允许有脑转移病史的患者参加，但大多数试验都要求这些脑转移灶稳定并得到治疗。HER2CLIMB具有非常独特的入组标准，其包括新患病或疾病进展的患者。我必须指出，这一决定得到了强有力的临床前和早期临床数据支持，这表明图卡替尼跨越血脑屏障的潜力，并对患者产生积极的影响。这非常重要，因为在HER2阳性乳腺癌中脑转移非常常见，多达一半的患者可能会患脑部疾病，并且我们知道，随着时间的推移，转移性HER2阳性乳腺癌患者存在持续的风险。随着靶向治疗方法的发展，患者生存期更长，但他们仍有疾病扩散到大脑的风险。同样，我们还没有看到新辅助疗法或靶向辅助疗法解决这个问题的进展。因此，迫切需要开发出可以穿过血脑屏障的疗法。
A:HER2CLIMB-02研究目前正在进行中，它正在评估先前经曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗进展的晚期HER2阳性乳腺癌患者使用T-DM1+图卡替尼或T-DM1+安慰剂的情况。与我们刚刚讨论的I期HER2CLIMB研究相比，该试验人群非常相似。除图卡替尼以外，还有进一步发展的希望，希望在未来几年中我们将看到更多可以帮助这类患者的药物。我们已经意识到作为一个团体，为像这样的高风险人群开发药物的关键之一是从临床前研究开始，以确定能够跨越血脑屏障的药物，然后将这些化合物用于早期试验，这可以真正奠定基础，再将患者纳入随机试验。多年来图卡替尼的发展是从临床前开始进入早期临床的一个范例，确实为我们现在HER2CLIMB随机性研究中看到的令人印象深刻的结果奠定了基础。A:我们看到图卡替尼在毒性方面并没有增加很多。该组合对于转移性疾病患者是一种非常有吸引力的治疗选择，因为它不会潜在地影响患者的生活质量。当其加入曲妥珠单抗和卡培他滨时，这项随机研究确实能够证实图卡替尼的安全性。我们看到最常见的不良反应（AEs）是腹泻，手足综合征，恶心，疲劳和呕吐，这些都是低级AEs。所有AEs均可通过支持疗法控制。通常，仅使用卡培他滨加曲妥珠单抗的患者会出现许多此类AEs，其中一些可能也与卡培他滨相关。没有报道与EGFR相关的不可控毒性，因为该药物具有独特的HER2选择性。总之，该方案被证实对患者非常安全且耐受。
Q:您提到腹泻是与三药联合相关的最常见的不良AE。在实践中，您对控制毒性有任何建议吗？A:腹泻是最常见的AE，在图卡替尼组和安慰剂组中都是。这些事件大多数都是低级AEs。该研究没有强制要求预防腹泻，它是根据需要引入的，两组的平均用药时间都很短，每个周期约3天。因此在这项研究中腹泻肯定可以得到很好的控制。我建议在接受这项治疗的同时，出现腹泻的患者应继续进行抗腹泻治疗，以应对不良反应。就肝脏转氨酶水平升高而言，这些都是低级的。当这些AEs发生时，是短暂且可逆的。需要强调的是，这项研究中最常见的停药原因不是由于AE，而是由于疾病进展。很少有患者因AE而不得不中止治疗，图卡替尼组中只有6％左右，而安慰剂组中只有3％。
Q:关于三药联合未来的研究工作，还有哪些未解决的问题？A:当然，我们现在拥有的大量研究结果中存在许多未解决的问题。我知道我们很多人都期待看到基线脑转移患者的颅内缓解率和缓解持续时间。一个关键问题是，“在患者接受其他TKI，如neratinib（Nerlynx）或lapatinib（Tykerb）后，图卡替尼的活性是什么？” 然后，几项正在进行的研究，例如我提到的HER2CLIMB-02研究，正在审查图卡替尼能否在早期治疗中发挥潜在作用。此外，我们希望了解是否可以在更早的治疗方案（例如辅助治疗）中使用图卡替尼，以潜在地预防处于较高风险中的患者发展成转移性疾病或疾病扩散至大脑。Q:关于正在进行的图卡替尼研究您有没有要强调的关键点？A:当然，正在进行的HER2CLIMB临床试验，研究该药物组合是否对患有软脑膜病的患者有用。在某些不幸的情况下，乳腺癌实际上会扩散到软脑膜。当发生这种情况时，我们知道这些患者的预后通常很差，治疗选择非常有限。我们希望HER2CLIMB研究结果能够成为软脑膜疾病患者的绝佳治疗选择。目前，转化医学乳腺癌研究联盟在全国各地的多个研究机构正在开展一项试验，我们会鼓励医生将可能患有软脑膜疾病的患者转诊至该研究中。目前这些药物还未进入一线治疗，有了这些结果，下一步看看我们能否更早地在临床中引入图卡替尼，以真正预防患者发展成转移性疾病。
Q:该批准将如何影响HER2阳性乳腺癌的治疗范例？A:图卡替尼的批准为HER2阳性转移性乳腺癌患者提供了关键的治疗选择。其良好的毒性特征及其在血脑屏障中的活性确实使它成为非常有吸引力的选择。在这个接受过大量预先治疗的患者群体中，OS获益确实是前所未有的，因此，它的批准能够改善患者的治疗效果，并真正为有或没有脑转移的患者提供治疗选择。
参考文献：
1、Murthy R, Loi S, Okines A, et al. Tucatinib vs placebo, both combined with capecitabine and trastuzumab, for patients with pretreated HER2-positive metastatic breast cancer with and without brain metastases (HER2CLIMB). Presented at: 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 10-14; San Antonio, TX. Abstract GS1-01.
2、Murthy RK, Loi S, Okines A, et al. Tucatinib, trastuzumab, and capecitabine for HER2-positive metastatic breast cancer [published online December 11, 2019]. N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1914609
3、A Study of Tucatinib vs. Placebo in Combination With Ado-trastuzumab Emtansine (T-DM1) for Patients With Advanced or Metastatic HER2+ Breast Cancer. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03975647. Updated February 27, 2020. Accessed April 18, 2020.
