在过去的20年中，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗在不断变革。已经发现三分之二的患者携带分子驱动因素，并且目前越来越多的患者使用FDA批准的药物作为靶向治疗药物。其中分子驱动因素ROS1阳性肿瘤（ROS1重排）虽然罕见，但ROS1和间变性淋巴瘤激酶（ALK）之间存在同源性、ROS1和ALK阳性NSCLC之间存在相似性，因此ALK抑制剂被重新用于治疗ROS1阳性疾病。

2016年已获批ALK融合治疗的克唑替尼（crizotinib，Xalkori）成为首个专门针对ROS1阳性NSCLC患者的药物。同时，新兴的临床试验设计促进了2019年恩曲替尼（entrectinib，Rozlytrek）针对ROS1阳性疾病的后续批准。

疾病进展至中枢神经系统（CNS）对于NSCLC患者而言是一大挑战。克唑替尼的疗效受限，因为它无法有效穿越血脑屏障保护层（BBB）。尽管恩曲替尼具有更好的CNS活性，但它面临第二大主要障碍：ROS1耐药突变的发展。

为了努力解决这两个关键问题，开发了下一代ROS1抑制剂，旨在提高CNS的渗透性并抵抗广谱ROS1耐药突变的活性。

劳拉替尼（lorlatinib，Lorbrena）的开发是为了应对ALK阳性NSCLC 中的挑战，并且已获批。最近公布的1/2期试验结果表明，它可能很快将加入到ROS1阳性疾病的治疗中。

较新的药物洛普替尼（repotrectinib，TPX-0005）和taletrectinib（曾用名DS-6051b）更好地解决了ROS1耐药机制，并已显示出对最常见的ROS1耐药突变（G2032R）的初步活性。在进行中的TRIDENT-1研究中（NCT03093116），洛普替尼证实了在3名未接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的CNS疾病患者中观察到有希望的颅内缓解率（IC-ORR）为100％。后续2期研究的结果可能有助于确定洛普替尼是否对CNS进展及克唑替尼耐药有响应。

针对ROS1阳性 肿瘤、主要为NSCLC患者、包含FDA批准药物及新药的TKIs临床开发试验正在进行中。

信息来源：ClinicalTrials.gov

与ALK相似的罕见驱动基因ROS1

ROS1位于6q22染色体，基因编码受体酪氨酸激酶样孤儿受体。ROS1蛋白的生理功能知之甚少，它存在于多种胚胎组织和器官中，但在成年人中表达受限。ROS1是胰岛素受体家族中其自身亚家族的唯一成员，并且与该家族中的另一激酶ALK密切相关。

ROS1活性在体外驱动癌变的能力是在20世纪80年代被发现的，当时发现它是鸟肉瘤病毒的致癌基因产物。然而，直到2003年，涉及ROS1基因的染色体重排才与人类癌症的发展相关联。

值得注意的是，在NSCLC患者中发现的ROS1基因融合，最常见的是CD74-ROS1融合。总体而言，ROS1融合很少见，在腺癌组织学中，融合频率高达约3％，在非腺癌组织中，融合频率不到1％。

在这些基因融合中激活ROS1的确切机制尚不完全清楚。产生的融合蛋白具有基本的ROS1激酶活性，激活了下游信号通路，包括MAPK，PI3K / AKT和JAK通路，进而引起肿瘤的发生（图1）。

在2007年的同一里程碑研究中NSCLC发生的ROS1和ALK基因融合首次得到描述。ROS1与ALK具有显著的序列同源性。ROS1和ALK阳性的NSCLC也具有相似的临床特征：患者通常年轻，轻度吸烟或从不吸烟，并且具有腺癌组织学特征。

克唑替尼开辟新天地

ALK抑制剂的成功开发已将基因融合定位为NSCLC中一类重要的可控的驱动变异。由于2种蛋白质之间的同源性，目前大多数可用的ALK抑制剂也靶向ROS1。克唑替尼最初被开发为MET激酶抑制剂，但随后被发现是ALK和ROS1的有效抑制剂。

2011年FDA批准克唑替尼用于ALK阳性NSCLC的治疗。第二年，随着克唑替尼在ROS1阳性NSCLC中发现疗效，对正在进行的PROFILE 1001 1期克唑替尼治疗晚期ALK重排的NSCLC临床试验进行了修正，扩大了ROS1融合患者队列（NCT00585195）。

在PROFILE 1001扩展队列中，克唑替尼的客观缓解率（ORR）为72％，中位无进展生存期（PFS）为19.2个月。基于这些结果，克唑替尼于2016年获得FDA批准用于治疗ROS1阳性NSCLC。在中位随访62.6个月后， PROFILE 1001的最新数据发现，中位总生存期（OS）为51.4个月。[1]

尽管起初有缓解，但大多数接受克唑替尼治疗的患者最终仍会进展，回顾性研究表明，许多患者进展为脑转移瘤或既往颅内疾病进展。克唑替尼不能很好地穿透BBB保护层，这被认为是限制NSCLC患者疗效的一个因素，在这些患者中，CNS进展常见。

在ALK阳性NSCLC中，标准疗法是二代ALK抑制剂之后用克唑替尼，并且已经对ROS1融合患者采取了相同的方法。像克唑替尼一样，恩曲替尼也是ATP竞争性ROS1抑制剂。它还靶向ALK和NTRK1/2/3。在临床前试验中，恩曲替尼展示了穿透BBB的能力，与克唑替尼相比，它可以更好的控制颅内疾病。

扩大一线治疗标准

1恩曲替尼

恩曲替尼的开发体现了创新的临床试验方法，旨在更有效地驱动罕见变异（例如ROS1）。该药物是在2期临床试验中评估的，该试验根据特定的分子变异而非肿瘤组织学招募了患者。

迄今为止，恩曲替尼在预先接受过ALK或ROS1抑制剂治疗的患者中尚未显示活性。相比之下，在3项临床试验（2项1期试验和2期篮子试验）中，对恩曲替尼治疗的53例未接受过TKI的 ROS1阳性NSCLC 患者进行的综合疗效分析显示，ORR为77％，中位PFS为19个月。

在基线时有23例CNS转移的患者中，ORR为74％，中位PFS为13.6个月；20例无CNS疾病的患者ORR为80％，中位PFS为26.3个月。患CNS疾病亚组的IC-ORR为55％，中位颅内缓解持续时间（DOR）为12.9个月。在134位接受安全性评估的患者中（包括未接受过TKI的患者），最常见的与治疗相关的不良反应（TRAE）包括消化不良，头晕，便秘，腹泻，体重增加，疲劳麻木和恶心。多数是一级或二级；不太常见的严重AE可通过改变剂量进行治疗。

根据这些数据，恩曲替尼于2019年8月获得监管部门批准用于治疗ROS1阳性NSCLC。由于ROS1融合的罕见性，在随机3期临床试验中克唑替尼或恩曲替尼与化疗相比具有挑战性，但前瞻性临床试验和回顾性分析强烈表明ROS1 TKIs在一线治疗中的优越性，已成为标准疗法。

目前尚不清楚最佳TKI的选择，但是恩曲替尼CNS渗透率的提高证明其优越性。3期随机试验不太可能将克唑替尼和恩曲替尼比较，因为ROS1重排的NSCLC患者人数很少，由于试验设计的差异，也很难与临床试验数据进行直接比较。但是，最近一项创新的“虚拟临床试验”的结果提供了一些见解。

根据2019年美国临床肿瘤学会上发表的研究结果，研究人员搜索了一个大型数据库，并发现了用克唑替尼（n = 69）治疗的ROS1阳性NSCLC身份不明的电子患者记录，这些患者符合3项已发布的恩曲替尼试验入组要求（n = 53）。尽管这种方法存在挑战，但比较结果显示，经恩曲替尼治疗的患者停药时间更长，PFS延长。

许多专业指南建议对晚期肺腺癌患者进行ROS1融合检测。免疫组织化学，荧光原位杂交和下一代测序均可用于识别ROS1重排，每种都有其自身的优点和局限性（图2）。

2色瑞替尼

另一种具有改善BBB穿透性的口服ATP竞争性ROS1抑制剂是色瑞替尼（ceritinib，Zykadia）。该药物也是ALK抑制剂，已被批准用于治疗TKI初治和克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC。在一项临床试验（NCT01283516）中，色瑞替尼在克唑替尼敏感和耐药的ALK阳性NSCLC患者中均表现出活性。

2期色瑞替尼临床试验（NCT01964157）中30例未经色瑞替尼治疗的ROS1阳性NSCLC患者，ORR为67％，中位PFS为19.3个月，与克唑替尼和恩曲替尼的2期试验结果相似。[2]在8例CNS疾病患者中，IC-ORR为25％，颅内疾病控制率（DCR）为63％。不幸的是，预先使用过克唑替尼治疗的2例患者均无响应。色瑞替尼目前尚未被FDA批准用于ROS1阳性NSCLC 患者，但将来可能会成为另一种一线治疗选择。

耐药性挑战

尽管恩曲替尼和色瑞替尼的临床试验仅包括有限的患者数，但这些研究结果表明，两种药物对克唑替尼耐药的患者均无活性，表明对CNS渗透率更高的药物需求。另外，缺乏响应也突出了ROS1抑制剂临床疗效的另一重大挑战：耐药性的发展。

与ALK阳性NSCLC的研究结果相似，已发现ROS1的点突变可驱动ROS1阳性患者对克唑替尼的耐药性。一项回顾性研究发现约50％的克唑替尼耐药肿瘤中存在ROS1突变。迄今为止确定的包括“看门突变”（L2026M），会影响几种溶剂前沿突变。

溶剂前沿突变特别顽强，包括最常见的ROS1抗性突变G2032R。目前大多数可用的ROS1抑制剂都具有一个额外的化学基团，该基团延伸到溶剂前沿，即激酶结构域的外部，而导致该区域氨基酸置换的突变会阻碍ROS1抑制剂的结合。

尽管未经直接测试，但由于恩曲替尼对类似ALK突变的活性较差，因此预计不会对G2032R突变有效。

1劳拉替尼

劳拉替尼是批准用于二线或三线ALK阳性NSCLC 治疗的下一代ROS1和ALK抑制剂。已证明其具有穿越BBB的能力，并且在临床前研究中，它抑制携带L2026M和G2032R ROS1突变的细胞。

在最近的1/2期临床试验（NCT01970865）中，有69例ROS1阳性的NSCLC患者接受劳拉替尼治疗；其中初次使用TKI的有21例，预先接受过克唑替尼治疗的有40例，预先接受过另一种ROS1 TKI或2种及以上的ROS1 TKIs治疗的有8例。客观缓解率分别为62％，35％和13％，中位DOR为25.3个月，13.8个月和5.6个月。[3]

一例携带K1991E突变的患者和1例携带S1986F突变的患者均产生了部分缓解（PR）。然而，尽管有4名患者出现了肿瘤缩小，但6例携带ROS1 G2032R突变的患者最佳的缓解状态是疾病稳定（SD）。64％的TKI初治患者和50％的克唑替尼耐药的CNS转移患者颅内缓解。

劳拉替尼一般耐受良好。43％的患者发生3或4级TRAEs，其中最常见的是高甘油三酯血症（19％）和高胆固醇血症（14％）。在7％的患者中观察到严重TRAEs。

2布加替尼

布加替尼（Brigatinib，Alunbrig）是另一种经FDA批准用于ALK阳性NSCLC 二线治疗的ALK抑制剂，对许多克唑替尼耐药相关的ALK突变具有活性。在一项针对晚期恶性肿瘤患者的1/2期研究中，有3例ROS1阳性NSCLC 患者，其中有2例（其中1例预先接受过克唑替尼治疗）发生客观缓解。

3卡博替尼

卡博替尼（Cabozantinib）的独特之处在于它最初并未设计为ALK或ROS1抑制剂，尽管它的许多靶标包含后者。这种多靶点激酶抑制剂由于抑制VEGF和MET通路而具有抗血管生成特性。它被批准用于治疗甲状腺髓样癌患者（以Cometriq商品名销售）和晚期肾和肝细胞癌患者（以Cabometyx商品名销售）。

临床前研究表明，卡博替尼可有效抑制具有几种ROS1溶剂前沿突变（包括G2032R）的细胞系生长，最近的病例报告表明，对克唑替尼和色瑞替尼耐药的ROS1阳性NSCLC 患者具有活性。

下一代靶药

1Taletrectinib

两种更新的ROS1抑制剂最近在1期临床试验中对克唑替尼耐药患者显示出希望。Taletrectinib由第一三共株式会社先前开发为DS-6051b；在2018年末，该药被授权给葆元医药。最近有报道称，该公司已获中国药品评估中心的批准，开始进行2期试验，并且还计划在日本和世界其他地区（包括美国）启动2期试验。

Taletrectinib是ROS1和NTRK1/2/3双重抑制剂。它在体外和体内均能显著抑制G2032R突变型癌症的发展，并在临床前模型中显示对携带G2032R突变的克唑替尼耐药的ROS1阳性癌症有效。在晚期实体瘤患者中进行的一项首次人体研究包括6例ROS1阳性NSCLC 患者，这些患者预先接受过克唑替尼治疗，并且可评估其响应。这些患者中有2例PR，2例SD。

2洛普替尼

Turning Point Therapeutics公司开发了洛普替尼，它是ROS1，ALK和NTRK1/2/3抑制剂，专门用于克服溶剂前沿突变。它被设计为具有更好的CNS类药物特性，并改善了BBB渗透性。在临床前模型中，洛普替尼具有针对ROS1 G2032R和D2033N溶剂前沿突变的有效活性。

最近进行中的TRIDENT-1试验（NCT03093116）报告了1期结果。在该试验中，有33例ROS1阳性的NSCLC患者，其中包括18名CNS转移患者，接受了逐渐增加剂量的洛普替尼（每日一次40 mg至每日两次200 mg）。11例TKI初治患者的ORR为82％，IC-ORR为100％；预先接受过1次TKI治疗的患者ORR为39％（7/18），IC-ORR为75％（3/4）；5名G2032R突变患者，ORR为40％。[4]

在83例患者队列中评估了安全性（ 包括非NSCLC实体瘤，ALK或NTRK重排及ROS1 ）。最常见的TRAE是头晕，消化不良，呼吸困难，疲劳，便秘，麻木，贫血和恶心。大多为1级或2级，可控。有4例剂量限制性毒性（ 每日两次160mg和每日一次240mg ），以及4例5级TRAEs，包括1例可能与治疗相关的猝死。

目前，针对恩沙替尼（ensartinib）和Alkotinib的临床试验疗效数据尚不充足，敬请期待这两种药物针对ROS1靶向治疗的新进展！

参考文献

1.Shaw AT, Riely GJ, Bang YJ, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): updated results, including overall survival, from PROFILE 1001. Ann Oncol. 2019;30(7):1121-1126. doi:10.1093/annonc/mdz131

2.Lim SM, Kim HR, Lee JS, et al. Open-label, multicenter, phase II study of ceritinib in patients with non–small-cell lung cancer harboring ROS1 rearrangement. J Clin Oncol. 2017;35(23):2613-2618. doi:10.1200/jco.2016.71.3701

3.Shaw AT, Solomon BJ, Chiari R, et al. Lorlatinib in advanced ROS1-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 trial. Lancet Oncol. 2019;20(12):1691-1701. doi:10.1016/s1470-2045(19)30655-2

4.Cho BC, Drilon AE, Doebele RC, et al. Safety and preliminary clinical activity of repotrectinib in patients with advanced ROS1 fusion-positive non-small cell lung cancer (TRIDENT-1 study). J Clin Oncol. 2019;37(suppl 15; abstr 9011). doi:10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9011