2020年4月7日美国FDA授予了默沙东anti-PD-1疗法Keytruda的补充生物制品许可申请(sBLA)的优先审评资格。该申请具体内容为，Keytruda单药治疗肿瘤突变负荷高(TMB-H)且接受预先治疗后疾病进展的不可手术或转移性实体瘤患者（包括成年和儿科患者)，该申请的《处方药使用者费用法案》（PDUFA）计划于2020年6月16日决定，将有望更新指南。

“生物标志物研究是我们评估Keytruda单药疗法这一临床项目中的重要方向，”默沙东临床研究副总裁Scot Ebbinghaus博士说，" TMB可帮助识别最有可能从Keytruda获益的患者。我们期待在审批过程中与FDA合作，将Keytruda单药疗法用于二线及以上治疗中治疗选择有限的癌症患者。”

这项审批基于II期KEYNOTE-158研究试验的部分结果，这项试验结果也使Keytruda在2017年获得FDA批准，成为首个基于生物标志物的“不限癌种”癌症疗法，以治疗微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者。2019年ESMO大会上公布了KEYNOTE-158研究中有关TMB-H患者人群的数据。

KEYNOTE-158（NCT02628067）是一项多中心、多队列、非随机化、开放性的试验，评估实体瘤患者每三周接受200mgkeytruda治疗的疗效。使用Foundation One® CDx检测试剂盒确定肿瘤组织的TMB状态，TMB-H定义为TMB≥10个突变/Mb。每9周根据RECIST v1.1标准评估肿瘤响应。主要疗效观察指标是根据RECIST v1.1标准盲法独立中心（BICR）评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。

在KEYNOTE-158试验中可评估组织TMB状态的患者中，99例（13.2％）为TMB-H，这些患者的中位随访时间为11.7个月（范围0.5-33.0）；652例非TMB-H患者的中位随访时间为13.1个月（范围0.4-34.3）。

两组患者的中位年龄均为61岁，并且大多数患者为女性且ECOG评分为1。

在TMB-H组中，最常见的肿瘤类型是小细胞肺癌（34.3％），宫颈癌（16.2％），子宫内膜癌（15.2％）和肛门周围癌（14.1％）。非TMB-H组为间皮瘤（12.7％），神经内分泌肿瘤（12.3％），唾液腺肿瘤（12.0％）和子宫内膜癌（10.3％）。

在TMB-H组中，总体缓解率（ORR）为30.3％（95％CI，21.5％-40.4％），其中完全缓解率（CR）为4.0％，部分缓解率（PR）为26.3％，疾病稳定率（SD）也占14.1％。即使排除MSI-H患者，ORR也很可观（27.1％），而在非TMB-H组中，ORR仅为6.7％。两组中位无进展生存期（PFS）为2.1个月。TMB-H组和非TMB-H组的1年PFS率分别为26.4％和14.1％，2年PFS率分别为18.9％和6.5％。

不同癌种患者ORR

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