奥拉帕尼（olaparib）是多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂，抑制PARP1/2/3。在体外研究中，奥拉帕尼抑制PARP活性和PARP-DNA结合物形式的增加，增加双链DNA的断裂，导致BRCA基因突变失活的癌细胞DNA无法修复、有丝分裂被破坏、细胞死亡。

商品名：Lynparza

药品名：Olaparib

中文名：奥拉帕尼

生产商：阿斯利康、默沙东

推荐剂量：每日两次，每次400mg

2020年5月8日FDA批准了奥拉帕尼（olaparib，Lynparza）和贝伐单抗（bevacizumab，Avastin）组合作为维持疗法，治疗一线含铂化疗+贝伐单抗治疗后完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的晚期同源重组缺陷（HRD）阳性卵巢癌患者。 （ HRD被定义为BRCA有害或疑似有害突变，和/或基因组不稳定 ）。 [1]

这项批准基于关键的3期PAOLA-1试验结果，与单独使用贝伐单抗相比，该组合降低了疾病进展或死亡的风险。在HRD阳性肿瘤（包括携带BRCA突变的肿瘤）患者中，加入奥拉帕尼的获益最为明显（HR，0.33; 95％CI，0.25-0.45）。在该亚组中，奥拉帕尼+贝伐单抗联合用药组和单药贝伐单抗组的中位无进展生存期（PFS）分别为37.2个月和17.7个月。

在不携带BRCA突变的HRD阳性肿瘤患者中，奥拉帕尼+贝伐单抗联合用药组与单药贝伐单抗组的中位PFS分别为 28.1个月 和16.6个月（ HR，0.43；95％CI，0.28-0.66 ）。

在ITT（意向治疗）人群中，与单独使用贝伐单抗相比，研究者评估该组合降低了41％的疾病进展或死亡风险（HR，0.59；95％CI，0.49-0.72；P <.001）。此外，在中位随访22.9个月后，单独使用贝伐单抗和联合使用贝伐单抗的中位PFS分别为22.1个月和16.6个月。

“卵巢癌是一种破坏性疾病。在PAOLA-1试验中，该组合用药为HRD阳性患者带了重要获益。我期待它进入临床实践，”法国克劳德伯纳德里昂第一大学PAOLA-1试验首席研究员兼医学肿瘤学家Isabelle Ray-Coquard博士说。 [2]

在双盲，安慰剂对照的3期PAOLA-1试验中，新诊断、晚期、FIGO III至IV期、高级别、浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者（ 经一线含铂化疗和贝伐单抗的治疗CR或PR，无论其基因生物标志物的突变状态或预先手术的结果如何 ）以2：1的比例随机接受奥拉帕尼联合贝伐单抗（ n = 537 ）或贝伐单抗联合安慰剂（ n = 269 ）作为一线维持治疗。每3周以15 mg / kg的剂量使用贝伐单抗；在实验组中，每日两次服用300mg奥拉帕尼。不论手术的类型或程度招募患者。患者中位年龄为60.5岁，ECOG表现状态均为0或1。主要终点是研究者评估的PFS。次要终点包括PFS2，总生存期（ OS ），首次接受治疗或死亡的时间，以及欧洲癌症研究和治疗组织研制的生活质量问卷。

关于安全性，联合用药组与单独使用贝伐单抗组相比，在≥20％的患者中发生的最常见不良反应（AE）为疲劳（53％vs.32％），恶心（53％vs.22％），高血压（46％vs.60％），贫血（41％vs.10％），淋巴细胞减少症（24％vs.9％），呕吐（22％vs.11％）和关节痛（22％vs.24％）。

据报道，接受奥拉帕尼+贝伐单抗治疗的患者中有57％的AE≥3 级，而仅接受贝伐单抗治疗的患者中有51％发生了至少3级AE。这些AE包括高血压（19％vs.30％），贫血（17％vs.<1％），淋巴细胞减少症（7％vs.1％），疲劳（5％vs.1％），中性白细胞减少症（6％vs.3％），恶心（2％vs.1％），腹泻（均为2％），白细胞减少症（2％vs.1％），呕吐（1％vs.2％）和腹痛（1％vs.2％）。

奥拉帕尼+贝伐单抗的患者组中有54％的患者发生了导致剂量中断的AE，单药贝伐单抗组中有24％。两组发生剂量减少的AE分别为41％和7％。联合用药的患者中有20％中止治疗，而单药贝伐单抗组为6％。

2014年12月，FDA批准第一个PARP抑制剂奥拉帕尼用于之前至少经过3次化疗，携带BRCA基因突变的卵巢癌患者的单药治疗。

2017年8月，FDA批准奥拉帕尼用于接受含铂化疗后CR或PR的复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者的单药维持治疗。

2018年12月，FDA批准奥拉帕尼作为维持疗法，治疗一线含铂化疗后CR或PR，携带BRCA有害或疑似有害胚系或体系突变的晚期上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌患者。该批准基于3期SOLO-1试验的结果，在该试验中，奥拉帕尼降低了70％的疾病进展或死亡风险（与含铂化疗后接受安慰剂治疗相比，HR，0.30；95％CI，0.23-0.41；P <.001）。[3]

参考文献：

1.Highlights of olaparib (Lynparza) prescribing information. FDA. Updated May 8, 2020. https://bit.ly/2Wfjsgz. Accessed May 8, 2020

2.LYNPARZA® (olaparib) Approved by FDA as First-Line Maintenance Treatment with Bevacizumab for HRD-Positive Advanced Ovarian Cancer. Published May 8, 2020. https://bit.ly/3cft3tu. Accessed May 8, 2020.

3.Moore K, Colombo N, Scambia G, et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Eng J Med. 2018;379(26):2495-2505. doi: 10.1056/NEJMoa1810858