小贴士：

TPS：肿瘤细胞阳性比例分数（Tumor Proportion Score)，计算公式如下：

PD-L1判读标准（TPS）：

PD-L1强表达（TPS≥50%）；PD-L1表达（1%≤TPS≤49%）；PD-L1未表达（TPS＜1%）

CPS：阳性联合分数（Combined Positive Score）。除了肿瘤细胞表达PD-L1之外，淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细 胞也会有PD-L1表达。计算公式如下：

PD-L1判读标准（CPS）： 

PD-L1强表达（CPS≥10）；PD-L1表达（1≤CPS≤10）；PD-L1未表达（CPS＜1）

TC： 任何强度下显示PD-L1部分或完全膜染色的肿瘤细胞占所有瘤细胞的百分比

IC：任何强度PD-L1染色阳性的肿瘤相关免疫细胞数占总肿瘤相关免疫细胞数的百分比

IHC：免疫组织化学

PD-1：程序性死亡因子受体1

PD-L1：程序性死亡因子配体1

目前已有多个PD-1/L1的免疫检查点抑制剂获批适应证，但是免疫治疗并非对所有的患者都有效，因此通过分子标志物检测，寻找到适合的患者，是实现“精准”肿瘤免疫治疗的关键。那么对于不同的癌种应该选择什么抗体呢？可以参考表1：

表1

说明：

1、对于非小细胞肺癌，尽量送检22C3或者28-8，SP263次之，以上三个NMPA已批准，而对于SP142，目前NMPA未批准。

2、关于SP263这个通用抗体，目前FDA/NMPA尚无批准药物为非小细胞肺癌伴随诊断，但多项研究证明SP263与28-8和22C3检测一致性较佳，也有多种研究证明关联性一般。

3、三阴性乳腺癌送检SP142，但目前NMPA未批准，可用22C3代替，多项研究证明SP142与22C3检测一致性较佳。

表2是针对不同癌种和抗体的评分标准以及相关药物：

表2

非小细胞肺癌

IHC 22C3

帕博利珠单抗（Pembrolizumab）

基于KEYNOTE-042试验的研究结果，美国食品药品管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）都批准了帕博利珠单抗作为肿瘤PD-L1表达（TPS≥1%）的EGFR或ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。同步中国NMPA在2019年8月批准了PD-L1检测抗体（IHC 22C3）作为伴随诊断。

KEYNOTE-042 是一项开放、随机对照III期临床试验（NCT02220894），在肿瘤PD-L1表达（TPS ≥1%）、驱动基因阴性（EGFR 野生型／ALK 融合基因阴性）的晚期NSCLC患者中对比了帕博利珠单抗vs含铂两药联合化疗的疗效、生存及安全性。结果显示，帕博利珠单抗一线治疗无 EGFR 敏感突变或 ALK 融合且肿瘤PD-L1表达（TPS ≥1%）的晚期 NSCLC 疗效优于含铂化疗。

IHC 28-8

纳武利尤单抗（Nivolumab）

2020年5月15日，FDA批准了纳武利尤单抗（Nivolumab,O药,BMS）与伊匹木单抗（Ipilimumab,Y药,BMS）联合用于肿瘤细胞PD-L1表达（TPS≥1%）且非EGFR和ALK突变的转移性NSCLC患者的一线治疗，同时，FDA还批准了 PD-L1 IHC 28-8 pharmDx（Agilent）作为其伴随诊断设备，用于选择适合纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗的NSCLC患者。[1]

CHECKMATE-227试验（NCT02477826）对O+Y联合治疗的疗效进行了研究，该试验招募的是非EGFR和ALK突变的转移性或复发性的NSCLC患者，且之前未接受过抗癌治疗。将793名肿瘤细胞PD-L1表达（TPS≥1%）的患者随机分为两组，分别接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗(试验组（n=396）)、含铂双联化疗（对照组（n=397））。

试验结果表明，与对照组患者相比，试验组患者的总生存期（OS）在统计学上有显著改善。试验组的中位OS为 17.1 个月，对照组的中位OS为 14.9 个月（HR=0.79）。

▲ TPS≥1%患者中，两组OS情况

IHC SP142

阿替利珠单抗（Atezolizumab）

2020年5月18日，FDA批准了阿替利珠单抗（Atezolizumab,T药,Roche旗下Genentech）用于肿瘤细胞PD-L1表达（TC≥50％）或肿瘤浸润免疫细胞PD-L1表达（IC≥10％）且肿瘤细胞无EGFR和ALK突变的转移性NSCLC患者的一线治疗。FDA还批准 VENTANA PD-L1(SP142) Assay（Roche旗下Ventana)作为其伴随诊断，用于选择适合阿替利珠单抗治疗的NSCLC患者。[2]

该批准是基于IMpower110试验（NCT02409342），TC≥50％或IC≥10％且未接受过化疗的IV期NSCLC患者（不包含EGFR/ALK变异的患者）被随机分配为试验组（每3周接受阿替利珠单抗1200mg治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性）和对照组（接受以铂类为基础的化疗）。与对照组相比，试验组的OS在统计学上有显著改善。阿替利珠单抗组的中位OS为 20.2 个月，而化疗组的中位OS为 13.1 个月（HR=0.59）。

IHC SP263

帕博利珠单抗（Pembrolizumab）

2020年5月8日，继美国FDA和欧盟CE IVD批准后，罗氏诊断VENTANA PD-L1（SP263）伴随诊断正式获NMPA批准上市。

KEYNOTE024研究将帕博利珠单抗用于一线治疗EGFR和（或）ALK突变阴性的晚期NSCLC患者。对于肿瘤PD-L1表达≥50％（TC），结果显示，与含铂类化疗药物比较，帕博利珠单抗显著改善了患者的客观有效率（ORR）、无进展生存期（PFS）和OS。KEYNOTE-010是一项开放性，随机，多中心，2/3期的临床试验，研究了1033例含铂化疗后进展的转移性NSCLC患者。对于肿瘤PD-L1表达≥1％（TC），观察到帕博利珠单抗组总生存率优于对照组。

纳武利尤单抗（Nivolumab）

CheckMate017和CheckMate057研究结果显示，与多西他赛比较，纳武利尤单抗能够提高晚期NSCLC患者的ORR、PFS和OS。基于此两项研究，FDA批准纳武利尤单抗用于以铂类为基础化疗方案进展后的晚期（转移性）鳞状或非鳞状NSCLC患者，其中PD-L1检测（TC≥1%，≥5%及≥10%）为补充诊断。

度伐利尤单抗（Durvalumab）

PACIFIC研究结果显示，度伐利尤单抗作为放化疗结束后无疾病进展的不可切除的局部晚期NSCLC患者的巩固治疗，在TC≥1%的患者中，能够显著改善患者的PFS和OS。因此，欧盟批准其用于放化疗结束后无疾病进展的不可切除局部晚期Ⅲ期NSCLC患者的巩固治疗，其中PD-L1检测（TC≥1%）为补充诊断。

IHC SP263被欧盟批准用于NSCLC患者帕博利珠单抗药物一线和二线以及Ⅲ期患者度伐利尤单抗药物、纳武利尤单抗药物二线的补充诊断。

尿路上皮癌

IHC 22C3

帕博利珠单抗（Pembrolizumab）

2017年5月，基于KEYNOTE-052和KEYNOTE-045的研究结果，FDA批准帕博利珠单抗用于治疗不适合含顺铂化疗且肿瘤细胞表达PD-L1（CPS≥10），或不适合任何含铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的一线和二线治疗。

IHC 28-8

纳武利尤单抗（Nivolumab）

 2017年2月2日，FDA批准纳武利尤单抗含铂化疗期间或含铂辅助化疗、新辅助化疗一年内出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌，肿瘤细胞表达PD-L1≥1%(TC或TPS)。

IHC SP142

阿替利珠单抗（Atezolizumab）

2017 年，FDA批准阿替利珠单抗作为顺铂不耐受的转移性尿路上皮癌患者的一线治疗，肿瘤细胞表达PD-L1≥5%（IC）。

IHC SP263

度伐利尤单抗（Durvalumab）

2017年5月，美国FDA加速批准了度伐利尤单抗用于局部晚期或转移性尿路上皮癌，同时批准的还有PD-L1检测试剂盒-SP263，用于检测PD-L1的表达（TC≥25%;或ICP>1%且IC+ ≥25%;或ICP=1%且IC+ =100%）。此次获批基于一项临床试验，在182位患者中，有31位患者的肿瘤明显缩小，包括5位患者肿瘤完全消失。研究人员还根据PD-L1的表达状态分析了客观缓解率，结果显示，95例PD-L1表达水平较高的患者的客观缓解率为26.3%，73例PD-L1表达水平低或无表达的患者的客观缓解率为4.1%。

替雷利珠单抗（Tislelizumab）

2020年4月，百济神州抗PD-1抗体药物百泽安（替雷利珠单抗）获得NMPA批准，用于治疗既往接受治疗的PD-L1高表达（TC≥25%;或ICP>1%且IC+ ≥25%;或ICP=1%且IC+ =100%）的局部晚期或转移性尿路上皮癌。这是替雷利珠单抗，继去年12月底获批上市用于治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤之后的第二个适应症，也是其获批的第一个实体瘤适应症。2020年5月8日，罗氏VENTANA PD-L1（SP263）检测获得NMPA批准上市，作为替雷丽珠单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的补充诊断。

此次获批，是基于一项在中国和韩国开展的用于治疗既往接受含铂化疗且PD-L1高表达的局部晚期或转移性UC患者的单臂、多中心、关键性Ⅱ期临床试验（NCT04004221）。符合疗效评估的患者中，在随访时间至少为12个月、中位随访时间为14个月的情况下，经独立评审委员会（IRC）根据实体瘤疗效评估标准（RECIST）1.1版评估的客观缓解率（ORR）为24.8%，完全缓解率（CR）为9.9%。

胃癌或贲门癌（胃食管交界癌）

IHC 22C3

帕博利珠单抗（Pembrolizumab）

2017年9月，根据KEYNOTE-059研究的结果，FDA批准帕博利珠单抗用于治疗肿瘤细胞表达PD-L1（CPS≥1）的经过2种及以上治疗方案（包括氟尿嘧啶、含铂化疗）复发性局部晚期或转移性的胃癌或贲门癌（胃食管交界癌）患者的三线及三线以上治疗。

食管癌

IHC 22C3

帕博利珠单抗（Pembrolizumab）

2019年7月30日FDA批准帕博利珠单抗（KEYTRUDA,K药,Merck）用于治疗复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者，这些患者PD-L1 表达为阳性（CPS≥10），经过一线或多线全身系统治疗后疾病仍然进展。[3]

无需做IHC  PD-L1检测

纳武利尤单抗（Nivolumab）

2020年6月10日，FDA批准了纳武利尤单抗（Nivolumab,O药,BMS）用于先前接受过氟尿嘧啶和铂类药物化疗后无法切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。且无论PD-L1表达水平如何，都可以使用O药进行治疗。[4]

对于O药的批准是基于3期ATTRACTION-3（NCT02569242）研究数据，研究结果表明，与对照组（接受紫杉烷类化疗药物治疗）相比，试验组（接受O药治疗）的OS在统计学上有显著改善。试验组的中位OS为 10.9 个月，而对照组的中位OS为 8.4 个月（HR=0.77）。

宫颈癌

IHC 22C3

帕博利珠单抗（Pembrolizumab）

2018年6月12号，基于KEYNOTE-158 E队列的研究结果，FDA批准帕博利珠单抗用于化疗期间或之后出现疾病进展，肿瘤PD-L1（CPS≥1）的复发或转移性宫颈癌的二线治疗。

头颈部鳞癌

IHC 22C3

帕博利珠单抗（Pembrolizumab）

2016年8月，帕博利珠单抗基于KEYNOTE-012的数据，获得了在头颈鳞癌中的第一个适应证，用于含铂化疗后疾病进展的复发性/转移性HNSCC患者。此后，基于KEYNOTE-048研究结果，FDA批准帕博利珠单抗单药一线治疗肿瘤细胞表达PD-L1（CPS≥1）的转移性或不可切除复发性的头颈部鳞状细胞癌患者。

乳腺癌(三阴）

IHC SP142

阿替利珠单抗（Atezolizumab）+白蛋白结合型紫杉醇

IMpassion130研究中，与白蛋白紫杉醇联合，显著延长PD-L1表达阳性晚期三阴性乳腺癌（TNBC）患者的生存期。2019年3月28日FDA批准阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于晚期TNBC的一线治疗。

只有PD-L1高表达的患者用此药物才有生存获益，所以用药前必须先进行PD-L1表达检测。VENTANA PD-L1(SP142)抗体检测肿瘤PD-L1表达（IC≥1%），是判断TNBC患者是否适合阿替利珠单抗免疫治疗的唯一伴随诊断试剂。

参考文献：

1.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-nivolumab-plus-ipilimumab-first-line-mnsclc-pd-l1-tumor-expression-1.

2.FDA Approves Genentech’s Tecentriq as a First-Line Monotherapy for Certain People With Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. Published May 18, 2020. https://bit.ly/3fYAw29. Accessed May 18, 2020.

3.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pembrolizumab-advanced-esophageal-squamous-cell-cancer.

4.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-nivolumab-esophageal-squamous-cell-carcinoma.