据报道，3%~4%的非小细胞肺癌患者存在MET外显子14突变。卡马替尼是一种高选择性的MET抑制剂，具有体内和体外活性，与其他抑制剂相比，卡马替尼是针对MET靶点最有效的抑制剂。

商品名：Tabrecta

药品名：Capmatinib

中文名：卡马替尼

生产商：诺华

▲卡马替尼结构式

2020年5月6日，诺华宣布FDA加速批准其公司的卡马替尼(capmatinib，Tabrecta)用于治疗转移性MET 14号外显子(MET ex14)跳跃突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。[1]同时批准了FoundationOne®CDx(F1CDx)作为卡马替尼的伴随诊断工具。

这项批准基于II期GEOMETRY mono-1(NCT02414139)的研究结果，其中卡马替尼经独立审查(IR)评估未接受过治疗的MET ex14变异的NSCLC 患者，其客观缓解率为67.9％(ORR；95％CI，47.6％-84.1％)。[2]

“非小细胞肺癌是一种复杂的疾病，包含许多可能诱使癌症进展的不同突变，”科隆大学医院综合肿瘤学中心GEOMETRY试验首席研究员Juergen Wolf博士在新闻稿中表示。“MET外显子14跳跃突变是已知的致癌驱动因素。经FDA批准，我们现在可以通过靶向治疗来检测并治疗这种具有挑战性的肺癌，这为携带此突变的NSCLC患者带来了新希望。”

这是一项国际性、前瞻性、多队列、非随机、开放标签研究，2019 ASCO大会发表了第4组和第5b组试验结果。第4组包括接受过预先治疗的患者（n = 69），第5b组包括未接受过治疗的患者（n = 28）。

两组中位年龄均为71岁，大约75％的患者ECOG功能评分为1。在第4组中，有15.9％的患者患有脑转移，而第5b组中为10.7％。最常用的预先疗法是含铂化疗（88.4％）。

在接受过预先治疗的患者中，经IR评估使用卡马替尼的ORR为40.6％（95％CI，28.9％-53.1％），疾病控制率（DCR）为78.3％（95％CI，66.7％-87.3％），中位缓解持续时间（DOR）为9.72个月，中位无进展生存期（PFS）为5.42个月。

▲第4组ORR、DCR结果

▲第4组及第5b组DOR结果

未接受过治疗的患者经IR评估的ORR为67.9％（95％CI，47.6％-84.1％），DCR为96.4％（95％CI，81.7％-99.9％），中位DOR为11.14个月，中位PFS为9.69个月。

▲第5b组ORR、DCR结果

基线时约有一半脑转移患者接受卡马替尼治疗后产生颅内反应（13例中有7例；54％）。在这些患者中，有4位脑部病变完全消除（31％），颅内DCR为92.3％（13/12）。

曾接受过克唑替尼（crizotinib，Xalkori）或任何其他cMET或HGF抑制剂治疗、携带EGFR或ALK变异、患有临床意义的或无法控制的心脏病、在首次接受卡马替尼治疗之前接受过在至少1周内不能停用的药物、并且在研究期间，胃肠功能受损或患胃肠道疾病、患间质性肺病或间质性肺炎及有患病史的患者被排除在试验之外。

在研究中对所有队列包括MET失调的 NSCLC患者（N = 334）进行安全性评估。31.1％的患者发生3级治疗相关不良反应（TRAE），4.5％的患者发生4级不良反应（AE）。最常见的3/4级AE是外周性水肿（7.5％）和疲劳（3.0％）。与治疗相关的最常见的全等级AE是外周性水肿（41.6％），恶心（33.2％），血肌酐升高（19.5％）和呕吐（18.9％）。

卡马替尼可能引起严重的AE，包括间质性肺疾病或肺炎。 发生这些AE的患者应永久停用卡马替尼。 卡马替尼也可能引起肝毒性，医护人员应在开始服用卡马替尼之前和服用卡马替尼时监测患者的肝功能。 如果患者出现肝毒性，应停用，减少剂量或永久停用。

卡马替尼可能会对发育中的胎儿或新生婴儿造成伤害。卫生保健人员应告知孕妇这一风险，并应建议有生育能力的女性及有生育能力的女性伴侣的男性患者在使用卡马替尼治疗期间及最后一次用药后的一周内使用有效的避孕措施。

FDA先前授予了卡马替尼突破性治疗称号，作为MET ex14突变型NSCLC 患者的一线治疗药物。卡马替尼的加速审批取决于验证性试验的结果。

FDA肿瘤学卓越中心主任兼肿瘤疾病办公室代理主任Richard Pazdur博士在新闻稿中表示：“肺癌正越来越多地被划分为分子定义的亚群，而针对这些特定人群的药物正在研发中。”“卡马替尼是首个被批准专门用于治疗携带MET外显子14跳跃突变非小细胞肺癌患者的药物。现在，这些患者可以选择靶向治疗。”

MET的突变类型主要分为14号外显子跳跃突变和MET扩增两类，MET14号外显子跳跃突变被证实是非小细胞肺癌的一种驱动基因, 在肺腺癌中发生率为3%～4%。[3]目前针对MET ex14突变的靶向治疗药物有卡马替尼（capmatinib，Tabrecta）、克唑替尼(crizotinib)、卡博替尼(cabozantinib)等， 特别提到 绘真医学的Onco-Truth肿瘤个体化用药基因检测PANEL （13基因，62基因，196基因，680基因四个版本）均包含MET基因扩增、MET14号外显子跳跃突变等项目！
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参考文献：

1、Novartis announces FDA approval of MET inhibitor Tabrecta™ for metastatic non-small cell lung cancer with METex14. Published May 6, 2020. https://bit.ly/2SIEmTc. Accessed May 6, 2020.

2、Wolf J, Setons T, Han J-Y, et al. Capmatinib (INC280) in METΔex14-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): efficacy data from the phase II GEOMETRY mono-1 study. J Clin Oncol. 2019;37(suppl; abstr 9004). doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9004.

3、尹利梅,卢铀. MET 14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的研究进展[J]. 中国肺癌杂志,2018,21(07):553-559.